Sirtuin-1

Synonyme: SIR2, SIRT1, SIR2L1
Englisch: NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1, regulatory protein SIR2 homolog 1, SIR2-like protein 1

Definition

Sirtuin-1 ist eine NAD-abhängiges Enzym aus der Gruppe der Deacetylasen, das u.a. von Histonen und Transkriptionsfaktoren Acetylgruppen abspaltet. Es ist entscheidend an der Transkriptionsregulation beteiligt und koordiniert zelluläre Abläufe abhängig vom metabolischen Status der Zelle.

Genetik

Das SIRT1–Gen ist auf Chromosom 10 an Genlokus 10q21.3 kodiert.

Funktion

Sirtuin-1 ist u.a. beteiligt an der Differenzierung von Muskelzellen, der Umschaltung des Stoffwechsels auf Lipolyse und der Regulation der Apoptose. Weitere biologische Funktionen sind:

Verringerung der Transkriptions-stimulierenden Wirkung von p53
Deacetylierung von Forkhead-Box-Proteinen, was die Einleitung der Apoptose verlangsamt
Komplexbildung mit FOXO3, dadurch ist die Zelle effektiver gegen oxidativen Stress geschützt
Bindung an PPARγ, wodurch mehr Fett aus den Adipozyten freigesetzt wird und die Lipolyse verstärkt wird
Hemmung der Neubildung von Adipozyten
Hemmung des DNA-Reparaturproteins ku70 durch Deacetylierung; ku70 würde normalerweise einen Apoptose-einleitenden Faktor freisetzen
Deacetylierung des Transkriptionsfaktors PGC1A; Folgen sind eine verstärkte Glukoneogenese sowie eine verstärkte Freisetzung von Glukose aus der Leber

Antagonist

Der natürliche Antagonist bzw. Inhibitor von Sirtuin-1 ist der Tumorsuppressor DBC1.

Pharmakologie

Es wird eine unterstützende Wirkung von therapeutisch verabreichtem Sirtuin-1 bei Diabetes mellitus Typ 2 diskutiert. Prinzipiell scheinen die Wirkungen von Sirtuin-1 den Folgen eines metabolischen Syndroms entgegenzuwirken.

Der Einsatz des selektiven Sirtuin-1-Inhibitors Selisistat wird derzeit in klinischen Studien zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen (z.B. bei Chorea Huntington) geprüft.

Quellen

uniprot.org -SIRT1, abgerufen am 05.09.2022
Süssmuth et al. An exploratory double-blind, randomized clinical trial with selisistat, a SirT1 inhibitor, in patients with Huntington’s disease Br J Clin Pharmacol 2015