Sklerostin
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LoslegenSynonym: Sclerostin
Englisch: sclerostin
Definition
Sklerostin, kurz SOST, ist ein Glykoprotein, das die Osteogenese hemmt und in Abhängigkeit von der mechanischen Belastung des Knochens sezerniert wird. Es wird überwiegend von Osteozyten gebildet und wirkt als Inhibitor des Wnt-Signalwegs. Je geringer die mechanische Belastung, desto höher die Sklerostinsekretion. Dies erklärt den zunehmenden Schwund der Knochenmasse bei langer Inaktivität (z.B. bei Bettlägerigkeit).[1]
Genetik
Sklerostin ist das Proteinprodukt des SOST-Gens. Dieses befindet sich auf Chromosom 17 am Genlokus 17q21.31. Das Vorläuferprotein besteht aus 213 Aminosäuren. Nach Abspaltung des Signalpeptids wird ein reifes, sezerniertes Protein aus 190 Aminosäuren freigesetzt.
Biochemie
Sklerostin bindet an den LRP5/LRP6-Korezeptor und verhindert dadurch die Aktivierung des kanonischen, β-Catenin-abhängigen Wnt-Signalwegs. Da dieser Signalweg die Differenzierung und Aktivität der Osteoblasten fördert, führt seine Hemmung zu einer verminderten Knochenbildung.[2]
Über die Hemmung der Knochenbildung hinaus fördert Sklerostin die Osteoklastogenese in RANKL-abhängiger Weise und steigert somit auch die Knochenresorption.[3] Ein strukturell verwandter, ebenfalls von Osteozyten gebildeter Wnt-Inhibitor ist DKK1, der jedoch weniger knochenspezifisch wirkt.[3]
In frühen Arbeiten wurde Sklerostin zudem als Antagonist der knochenmorphogenetischen Proteine (BMP) beschrieben – einer Gruppe von Wachstumsfaktoren, die unter anderem das Knochenwachstum induzieren. Nach heutigem Verständnis steht jedoch die Hemmung des Wnt-Signalwegs als zentraler Wirkmechanismus im Vordergrund.[2]
Sekretion
Sklerostin wird überwiegend von Osteozyten sezerniert, in geringerem Umfang auch von Chondrozyten. Über die parakrine Hemmung der Osteoblastenaktivität und die gleichzeitige Förderung der Osteoklastenaktivität reguliert es das Gleichgewicht zwischen Knochenaufbau und Knochenabbau.[3]
Klinik
Bei eingeschränkter Funktion oder dem Verlust der Sklerostin-Funktion kommt es zu einem übermäßigen Knochenwachstum. Dieser Pathomechanismus bestimmt das klinische Bild autosomal-rezessiv vererbter Defekte des SOST-Gens, wie der Sklerosteose oder des van-Buchem-Syndroms.[2] Vor allem am Schädelknochen entstehen Hyperostosen, die zu Hirnnervenparesen und zu einer Erhöhung des Hirndrucks führen können.
Umgekehrt ist die pharmakologische Hemmung von Sklerostin ein etablierter osteoanaboler Therapieansatz bei Osteoporose. Der humanisierte monoklonale Antikörper Romosozumab neutralisiert Sklerostin, steigert dadurch die Knochenbildung und vermindert zugleich die Knochenresorption.[4] In Zulassungsstudien senkte Romosozumab das Risiko vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen.[5]
Quellen
- ↑ Maeda K, Kobayashi Y, Koide M, et al. The Regulation of Bone Metabolism and Disorders by Wnt Signaling. Int J Mol Sci. 2019;20(22):5525.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Marini F, Giusti F, Palmini G, Brandi ML. Role of Wnt signaling and sclerostin in bone and as therapeutic targets in skeletal disorders. Osteoporos Int. 2022;34(2):213-238.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 Han Y, You X, Xing W, Zhang Z, Zou W. Paracrine and endocrine actions of bone – the functions of secretory proteins from osteoblasts, osteocytes, and osteoclasts. Bone Res. 2018;6:16.
- ↑ Lim SY. Romosozumab for the treatment of osteoporosis in women: Efficacy, safety, and cardiovascular risk. Womens Health (Lond). 2022;18:17455057221125577.
- ↑ Händel MN, Cardoso I, von Bülow C, et al. Fracture risk reduction and safety by osteoporosis treatment compared with placebo or active comparator in postmenopausal women: systematic review, network meta-analysis, and meta-regression analysis of randomised clinical trials. BMJ. 2023;381:e068033.