Daraxonrasib

Daraxonrasib hemmt zahlreiche RAS-Mutationen (z.B. KRAS G12D, G12V, G12R) sowie Wildtyp-RAS im GTP-gebundenen, aktiven Zustand. Es handelt sich um einen multi-selektiven Tri-Komplex-Inhibitor. Der Wirkstoff bindet gemeinsam mit Cyclophilin A (CypA) an aktives, GTP-beladenes RAS. Er verhindert dadurch die Interaktion von RAS mit nachgeschalteten Effektoren (insbesondere RAF). In der Folge kommt es zu einer Hemmung der Signaltransduktion über den MAPK-Signalweg, der für Zellproliferation, Differenzierung und Überleben von Tumorzellen von zentraler Bedeutung ist.

Dadurch, dass Daraxonrasib an die GTP-beladene Form von RAS bindet, kann es auch Tumorzellen erfassen, die gegenüber früheren RAS-Inhibitoren weniger empfindlich sind.

Daraxonrasib befindet sich in klinischer Entwicklung in folgenden Indikationen:

• Pankreasadenokarzinom
• Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
• Kolorektales Karzinom
• weitere RAS-mutierte solide Tumoren

Die bislang wichtigsten Wirksamkeitsdaten stammen aus der Phase-III-Studie RASolute 302 bei vorbehandeltem metastasiertem Pankreasadenokarzinom (mPDAC). Daraxonrasib verlängerte das mediane Gesamtüberleben von 6,7 auf 13,2 Monate. Das Mortalitätsrisiko war gegenüber der Standardchemotherapie um 60 % reduziert (Hazard Ratio 0,40).[1]^[1]

Die bisher publizierten Studien beschreiben insgesamt ein günstiges Sicherheitsprofil. Schwere therapiebedingte Nebenwirkungen scheinen seltener aufzutreten als unter den Vergleichschemotherapien. Häufig berichtet wurden:

• Exanthem
• gastrointestinale Beschwerden
  • Übelkeit
  • Diarrhö
  • Erbrechen
  • Stomatitis/Mukositis
• Fatigue

Daraxonrasib ist bislang (2026) nicht zugelassen. Der Wirkstoff erhielt 2025 durch die FDA die Breakthrough Therapy Designation für bestimmte Formen des metastasierten Pankreaskarzinoms.