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Origin recognition complex

Synonyme: ORC, Ursprungserkennungskomplex

1 Definition

Der origin recognition complex, kurz ORC, ist ein heterohexamerer Proteinkomplex eukaryotischer Zellen, der an der DNA-Replikation beteiligt ist. Er bindet und markiert die Replikationsursprünge der DNA, wodurch die Bildung des präreplikativen Komplexes initiiert wird.

2 Struktur und Funktion

Der humane ORC besteht aus sechs Untereinheiten, die als ORC1 bis 6 bezeichnet werden. Die Bildung des Komplexes ist ATP-abhängig. ATP dient wahrscheinlich nicht nur als Energieträger, sondern auch als struktureller Cofaktor. In Abwesenheit von ATP sind bereits zusammengesetzte Komplexe hochgradig instabil. Ihre Rekrutierung erfolgt schrittweise. Zuerst bildet sich ATP-unabhängig ein Komplex aus ORC2, ORC3 und ORC5. Für die darauffolgende Bindung von ORC4 muss jedoch ATP vorhanden sein. Der quaternäre Komplex stellt den Kernkomplex von ORC dar.

Die restlichen Untereinheiten ORC1 und ORC6 sind vergleichsweise lose gebunden. ORC1, ORC4 und ORC5 haben ATP-Bindungsmotive, jedoch zeigt ORC1 die stärkste Aktivität als ATPase. Die Hydrolyse von ATP ermöglicht die Bindung an die DNA. Nach erfolgreicher Bindung werden Cdc6 und Cdt1/MCM an ORC rekrutiert. Die erfolgreiche Bindung der Helikase MCM lizensiert einen Ursprung für die Replikation (Englisch: "origin licensing").

Trotz der variablen Gestaltung der Replikationsursprünge in verschiedenen Organismen ist ORC evolutionär konserviert. Unterschiede bestehen vor allem in der Stabilität und Zusammensetzung der Untereinheiten in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus.[1]

3 Erkennung der Replikationsursprünge

Der eukaryotische, insbesondere der tierische, Replikationsursprung ist im Vergleich zum prokaryotischen wenig charakterisiert. Die Komplexität und Anzahl der Ursprünge nimmt in höheren Organismen zu. Der Mensch besitzt tausende, die jedoch keine konservierte Erkennungssequenz zeigen. Einige Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass der Bindungsort von ORC weniger durch eine Konsensussequenz, als vielmehr durch eine spezifische Chromatinstruktur gekennzeichnet ist.[2]

In-vitro-Experimente haben gezeigt, dass ORC allein nicht die erforderliche Spezifität besitzt, um die Replikationsursprünge fehlerfrei zu identifizieren. Die zusätzliche Bindung von Cdc6 führt hier zur schnellen Ablösung von unspezifischen Sequenzen.[3]

4 Quellen

  1. Li, H. & Stillman, B. The origin recognition complex: a biochemical and structural view. Subcell Biochem 62, 37-58, doi:10.1007/978-94-007-4572-8_3 (2012).
  2. Pozo, P. N. & Cook, J. G. Regulation and Function of Cdt1; A Key Factor in Cell Proliferation and Genome Stability. Genes (Basel) 8, doi:10.3390/genes8010002 (2016).
  3. Bell, S. P. [http://genesdev.cshlp.org/content/16/6/659.full The origin recognition complex: from simple origins to complex functions. Genes Dev 16, 659-672, doi:10.1101/gad.969602 (2002).

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