Invasives lobuläres Mammakarzinom

Das ILC geht von den terminalen duktulo-lobulären Einheiten der Brustdrüse aus und ist nach dem invasiv-duktalen Karzinom der häufigste histologische Subtyp des Mammakarzinoms. Molekular zeigt es überwiegend einen Luminal-A-Phänotyp mit hoher Hormonrezeptorexpression, niedriger Proliferationsrate und in der Regel fehlender HER2-Überexpression.

Die Risikofaktoren des ILC entsprechen weitgehend denen anderer Mammakarzinome (höheres Lebensalter, längere Östrogenexposition, postmenopausale Hormonersatztherapie, positive Familienanamnese). Eine Besonderheit stellt die Assoziation mit Keimbahnmutationen im CDH1-Gen dar, das für E-Cadherin kodiert. Ein ILC kann – v.a. bei jungem Erkrankungsalter, bilateralem Auftreten oder familiärer Häufung von Magen- und Mammakarzinomen – Hinweis auf eine hereditäre Tumorprädisposition (u.a. das hereditäre diffuse Magenkarzinom-Syndrom) sein. In diesen Fällen sollte eine humangenetische Beratung erfolgen.^[1]

Invasiv lobuläre Karzinome bilden mit 10–15 % aller Mammakarzinome den zweithäufigsten histologischen Subtyp. Das mittlere Alter von Patientinnen mit invasiv lobulärem Karzinom liegt bei 55 Jahren. Sie sind damit durchschnittlich 10 Jahre älter als Patientinnen mit lobulärem in-situ-Karzinom. Das Risiko von Patientinnen mit lobulärem Carcinoma in situ, ein invasives Karzinom zu entwickeln, ist im Vergleich zur altersentsprechenden Population etwa zehnfach erhöht. Das Karzinomrisiko ist für beide Mammae erhöht. Das Intervall bis zur Entwicklung eines invasiven Karzinoms (duktal oder lobulär) kann sich von wenigen Jahren bis zu mehr als 20 Jahren erstrecken.

Histologisch werden mehrere Subtypen des ILC unterschieden, die sich klinisch und prognostisch unterscheiden:

• klassischer Typ (häufigste Form)
• solider Typ
• alveolärer Typ
• tubulolobulärer Typ
• pleomorpher Typ

Während der klassische und der tubulolobuläre Typ tendenziell einen günstigeren Verlauf zeigen, sind der solide und insbesondere der pleomorphe Typ mit einer höheren Mitoserate und einer ungünstigeren Prognose assoziiert.^[2]

Das invasive lobuläre Karzinom ist durch kleinzellige monomorphe Infiltrate gekennzeichnet, die anstelle von Drüsen einreihige Tumorzellstränge ("Gänsemarschmuster", "Indian file pattern") bilden. Sie wachsen zirkulär um vorbestehende Drüsenläppchen (Ausführungsgänge) und durchsetzen den Drüsenkörper diffus ("Schießscheibenmuster"; "targetoid pattern").

Das dissoziierte, infiltrierende Wachstum mit fehlender Adhäsion zwischen den Tumorzellen ist unter anderem auf Mutationen des CDH1-Gens mit Verlust der membranösen E-Cadherin-Expression zurückzuführen. Oft lassen sich intrazelluläre muzinhaltige Zytoplasmavakuolen nachweisen, die wie Siegelringzellen imponieren. Die Tumorzellen induzieren eine ausgeprägte Bindegewebsvermehrung.

Immunhistochemisch zeigt sich neben dem Verlust der membranösen E-Cadherin-Expression in der überwiegenden Mehrheit der Fälle ein positiver Hormonrezeptorstatus (ER/PR positiv) bei meist negativem HER2-Status; GATA3 ist regelhaft positiv und kann diagnostisch zur Sicherung der mammären Herkunft beitragen.^[2][3]

Im Unterschied zu invasiv-duktalen Karzinomen treten lobuläre Karzinome häufiger multifokal, multizentrisch und bilateral auf. Bedingt durch den E-Cadherin-Verlust zeigt das ILC zudem ein untypisches Fernmetastasierungsmuster mit erhöhter Affinität zu Gastrointestinaltrakt, Peritoneum und weiblichen Genitalorganen (z.B. Uterus, Ovarien), das primäre Tumoren dieser Organe imitieren kann.^[4]

Im Gegensatz zum invasiv-duktalen Karzinom imponiert das ILC seltener als klar abgrenzbarer, tastbarer Knoten. Häufiger fallen eine diffuse Verhärtung oder Verdickung des Brustgewebes, eine umschriebene Asymmetrie oder eine Texturveränderung der Haut auf. Retraktionszeichen oder eine Einziehung der Mamille können auftreten. Aufgrund dieser unspezifischen klinischen Präsentation wird das ILC nicht selten erst in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert.

Invasive lobuläre Karzinome sind Tumoren ohne scharfe Demarkierung und palpatorisch an der indurierenden Wirkung der Desmoplasie (tumorinduzierte Bindegewebsbildung) erkennbar.

Ergänzend zur Mammographie kommt die Mammasonographie zum Einsatz, die v.a. bei dichtem Brustgewebe zur Detektion beitragen kann, jedoch ebenfalls durch das diffuse Wachstumsmuster des ILC limitiert ist. 10–15 % dieser Karzinome sind mammographisch nicht diagnostizierbar, da das diffuse, einreihige Wachstumsmuster keine umschriebene Raumforderung erzeugt und das Tumorausmaß auf konventionellen Verfahren systematisch unterschätzt wird.^[5] Die MRT und die kontrastmittelgestützte Mammographie (CEM) zeigen eine höhere Sensitivität für die tatsächliche Tumorausdehnung und Multifokalität und können die präoperative Planung verbessern, ohne die Mastektomierate in unselektierten Kollektiven zwangsläufig zu erhöhen.^[6]

Die Diagnosesicherung erfolgt durch eine Stanzbiopsie als Standardverfahren mit histopathologischer und immunhistochemischer Aufarbeitung.

Aufgrund des häufigen multizentrischen Wachstums und der klinisch oft nicht eindeutig bestimmbaren Tumorausdehnung wird die Eignung für eine brusterhaltende Therapie individuell unter Einbeziehung der MRT-basierten Ausdehnungsdiagnostik geprüft. Bei ausgedehntem multizentrischem Befall kann eine Mastektomie erforderlich werden. Das axilläre Staging erfolgt analog zum invasiv-duktalen Karzinom primär über die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie. Nach brusterhaltender Operation schließt sich regelhaft eine adjuvante Strahlentherapie der Restbrust an.^[5]

Da das ILC überwiegend hormonrezeptorpositiv ist, stellt die endokrine Therapie die zentrale Säule der systemischen Behandlung dar. CDK4/6-Inhibitoren gewinnen zunehmend an Bedeutung, auch im Rahmen der erweiterten adjuvanten endokrinen Therapie bei erhöhtem Rezidivrisiko. Das ILC spricht im Vergleich zum invasiv-duktalen Karzinom tendenziell schlechter auf eine neoadjuvante Chemotherapie an, was bei der Therapieplanung berücksichtigt werden sollte. Eine anti-HER2-gerichtete Therapie ist aufgrund der überwiegend HER2-negativen Tumorbiologie nur selten indiziert.^[3]

Die Tumoren sind langsam progredient. Stadienabhängig liegen die 5-Jahres-Überlebensraten bei lokalisierter Erkrankung im Bereich von annähernd 99 %, fallen jedoch bei fortgeschrittener bzw. metastasierter Erkrankung deutlich ab.

In bevölkerungsbasierten Langzeitkohorten zeigt sich ein biphasischer Verlauf im Vergleich zum invasiv-duktalen Karzinom: In den ersten fünf Jahren nach Diagnose ist die Überlebensrate beim ILC günstiger, zwischen dem 10. und 15. Jahr nach Diagnose kehrt sich dieser Vorteil jedoch um, sodass die Mortalität in diesem Zeitraum gegenüber dem invasiv-duktalen Karzinom erhöht ist. Nach 20 Jahren gleichen sich die Überlebensraten beider Subtypen wieder an.^[7] Der klassische und tubulolobuläre Subtyp zeigen dabei einen günstigeren Verlauf als der solide bzw. pleomorphe Subtyp.