Inavolisib

Inavolisib ist ein niedermolekularer Wirkstoff aus der Gruppe der Benzoxazepine. Er hat die Summenformel C₁₈H₁₉F₂N₅O₄ und eine molare Masse von 407,38 g/mol.

Strukturformel Inavolisib

PI3Kα ist eine Kinase, die das Zellüberleben und die Zellproliferation beeinflusst. Sie spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese von malignen Tumoren, insbesondere bei aktivierenden Mutationen im PIK3CA-Gen bzw. im PI3K/AKT/mTOR-Signalweg.

Als PI3K-Hemmer reduziert Inavolisib die Signaltransduktion und wirkt so antiproliferativ und proapoptotisch. Zusätzlich zur Kinasehemmung fördert Inavolisib den Abbau der mutierten katalytischen Untereinheit p110α.^[1]

Inavolisib wird oral verabreicht und weist eine absolute Bioverfügbarkeit von 76 % auf. Die maximale Plasmakonzentration im Steady State wird nach 3 Stunden erreicht. Inavolisib wird hauptsächlich durch Hydrolyse metabolisiert. Nach einer oral verabreichten radioaktiv markierten Einzeldosis wurden 48,5 % im Urin und 48 % im Stuhl wiedergefunden, davon 40,4 % bzw. 10,8 % der Dosis als unverändertes Inavolisib.^[1]

Inavolisib wird in Kombination mit Fulvestrant und Palbociclib zur Therapie des hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms mit PIK3CA-Mutation eingesetzt. Der Einsatz erfolgt, wenn während einer adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach deren Abschluss ein Rezidiv auftritt.^[2]

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen und bei Männern ist die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten zu kombinieren.^[3]

Inavolisib ist als Filmtablette zur oralen Applikation verfügbar.

Die empfohlene Do­sis beträgt 9 mg einmal täglich, die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen. Bei Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion auf 6 mg im ersten und 3 mg täglich im zweiten Schritt erfolgen.

Bei einer eGFR von 30 bis < 60 ml/min beträgt die Anfangsdosis 6 mg täglich, bei einer eGFR < 30 ml/min 3 mg täglich.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die folgenden Häufigkeitsangaben zu den Nebenwirkungen beziehen sich auf die Kombination von Inavolisib mit Palbociclib und Fulvestrant. Die Effekte sind daher nicht ausschließlich Inavolisib zuzuordnen. Neben Hyperglykämie, Stomatitis und Diarrhö wurden folgende, sehr häufige auftretende Nebenwirkungen (≥ 10 %) beobachtet:

• Thrombozytopenie und Anämie
• Fatigue
• Kopfschmerzen
• Übelkeit, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen
• Exanthem, Alopezie und trockene Haut
• Gewichtsverlust
• Anstieg der Alanin-Aminotransferase und Hypokaliämie
• Harnwegsinfektionen

Häufig (≥ 1 bis < 10 %) sind Hypokalzämie, trockene Augen, Dysgeusie, Dyspepsie, Dermatitis und Follikulitis.^[4]

Unter der Therapie mit Inavolisib sind schwere Hyperglykämien einschließlich Ketoazidosen mit tödlichen Komplikationen aufgetreten. Nüchternglukose und HbA1c müssen vor Therapiebeginn und regelmäßig während der Behandlung kontrolliert werden. Eine vorbestehende Hyperglykämie ist vor Behandlungsbeginn zu optimieren. Abhängig vom Schweregrad können Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen erforderlich sein.^[1]

Inavolisib ist bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert.

Erfahrungen zur Anwendung bei Schwangeren fehlen weitgehend, tierexperimentell zeigte sich eine Reproduktionstoxizität. Die Anwendung in der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne wirksame Verhütung wird nicht empfohlen.

Ein Übertritt in die Muttermilch ist nicht untersucht, ein Risiko für den Säugling nicht auszuschließen. Das Stillen ist daher während der Behandlung und für eine Woche nach der letzten Dosis zu unterbrechen.

Humandaten zur Fertilität liegen nicht vor. Tierexperimentelle Studien deuten auf eine mögliche Beeinträchtigung der Fertilität bei beiden Geschlechtern hin.

Inavolisib wirkt als Induktor von CYP3A und zugleich als zeitabhängiger Hemmstoff dieses Enzyms. Bei gleichzeitiger Gabe sensitiver CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Alfentanil, Astemizol, Cisaprid) ist daher Vorsicht geboten, da deren systemische Exposition sowohl steigen als auch sinken kann.

Zusätzlich induziert Inavolisib CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Sensitive Substrate dieser Enzyme mit geringer therapeutischer Breite (z.B. Paclitaxel, Warfarin, Phenytoin) sollten nur mit Vorsicht kombiniert werden, da eine verringerte Exposition und damit ein Wirkungsverlust möglich ist.

Die Zulassung durch die FDA erfolgte 2024 durch die EMA im Juli 2025.

• L01EM06 - Inavolisib