Benserazid

Benserazid ist ein Hydrazin-Derivat des Serins mit der IUPAC-Bezeichnung (RS)-2-Amino-3-hydroxy-N'-(2,3,4-trihydroxybenzyl)propanohydrazid. Die Summenformel lautet C₁₀H₁₅N₃O₅, die molare Masse beträgt 257,2 g/mol. Arzneilich wird es als Benserazidhydrochlorid verwendet; 28,5 mg Benserazidhydrochlorid entsprechen 25 mg Benserazid.^[1]

Strukturformel Benserazid

Bei der Parkinson-Krankheit führt der Untergang dopaminerger Neurone der Substantia nigra zu einem Dopaminmangel im Striatum. Daraus resultieren die motorischen Kardinalsymptome Bradykinese, Rigor und Tremor. Dopamin selbst kann die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Daher wird seine Vorstufe Levodopa (Prodrug) verabreicht, die über einen Aminosäuretransporter ins Zentralnervensystem gelangt und dort zu Dopamin decarboxyliert wird.

Ohne Decarboxylasehemmer werden mindestens 95 % des oral aufgenommenen Levodopa bereits in peripheren Organen wie Darm, Leber und Niere zu Dopamin umgewandelt. Das peripher gebildete Dopamin erreicht das Gehirn nicht und verursacht gastrointestinale und kardiovaskuläre Nebenwirkungen. Verantwortlich dafür ist die aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (DOPA-Decarboxylase).

Benserazid wird in Darmwand und Leber zu Trihydroxybenzylhydrazin hydroxyliert, einem wirkungsvollen Inhibitor der DOPA-Decarboxylase. Da Benserazid in therapeutischer Dosierung die Blut-Hirn-Schranke nicht in nennenswertem Umfang überwindet (weniger als 6 % der Plasmakonzentration), bleibt die zentrale Decarboxylierung von Levodopa erhalten. Die zur gleichen klinischen Wirkung erforderliche Levodopa-Dosis sinkt dadurch auf etwa 20 % der Dosis einer Levodopa-Monotherapie.^[1]

Als Folge der Decarboxylasehemmung steigt die Prolaktinkonzentration an. Eine Verlangsamung der Krankheitsprogression durch die Behandlung mit Levodopa und Benserazid ist nicht nachgewiesen.^[2]

Benserazid wird nach oraler Gabe gemeinsam mit Levodopa resorbiert. Die höchsten Konzentrationen finden sich in Nieren, Lunge, Dünndarm und Leber. Benserazid passiert die Plazenta, nicht jedoch in therapeutischer Dosis die Blut-Hirn-Schranke. Es wird in Darmwand und Leber zum aktiven Metaboliten Trihydroxybenzylhydrazin umgewandelt. Die Ausscheidung erfolgt fast vollständig in Form von Metaboliten, zu etwa 64 % renal und zu etwa 24 % fäkal.^[1]

Unter peripherer Decarboxylasehemmung beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Levodopa im Mittel 98 %, seine Eliminationshalbwertszeit etwa 1,5 Stunden.^[1]

Benserazid ist ausschließlich als Kombinationspartner von Levodopa zugelassen. Die Anwendungsgebiete umfassen:

• Parkinson-Krankheit
• symptomatische Parkinson-Syndrome, z.B. nach Vergiftungen, Enzephalitiden oder bei arteriosklerotischen Hirnveränderungen. Ausgenommen ist das medikamentös induzierte Parkinson-Syndrom.^[1]
• Restless-Legs-Syndrom

Beim Restless-Legs-Syndrom soll Levodopa wegen des Risikos einer Augmentation nicht zur kontinuierlichen Dauertherapie eingesetzt werden. Die Leitlinie beschränkt den Einsatz auf die intermittierende Behandlung und diagnostische Zwecke mit einer Höchstdosis von 100 mg Levodopa.^[3]

Levodopa und Benserazid stehen im Massenverhältnis 4:1 in verschiedenen oralen Darreichungsformen zur Verfügung:

• Hartkapseln und teilbare Tabletten (z.B. 50 mg/12,5 mg, 100 mg/25 mg, 200 mg/50 mg)
• Tabletten zur Herstellung einer Suspension (LT) für einen schnelleren Wirkungseintritt oder bei Schluckstörungen
• retardierte Hartkapseln (Depot) bei Wirkfluktuationen

Bei unbehandelten Patienten wird mit 100 bis 200 mg Levodopa plus 25 bis 50 mg Benserazid pro Tag begonnen. Die Dosis kann alle 3 bis 7 Tage schrittweise erhöht werden. Die Tageshöchstdosis soll in der Regel 800 mg Levodopa und 200 mg Benserazid nicht überschreiten. Die Tagesdosis wird anfangs auf 1 bis 4, später auf mindestens 4 Einzelgaben verteilt. Bei Umstellung von einer reinen Levodopa-Therapie werden nur etwa 20 % der bisherigen Levodopa-Dosis benötigt. Dabei ist ein medikationsfreies Intervall von 12 Stunden einzuhalten.^[1] Die Einnahme sollte möglichst 30 Minuten vor oder 1 Stunde nach einer Mahlzeit erfolgen, da Nahrungsproteine die Resorption von Levodopa beeinträchtigen.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die Nebenwirkungen gehen überwiegend auf die dopaminerge Wirkung von Levodopa zurück. Gastrointestinale Beschwerden treten vor allem zu Therapiebeginn auf und lassen sich durch langsame Dosissteigerung oder Einnahme mit etwas proteinarmer Nahrung meist beherrschen. Zu den Nebenwirkungen zählen:^[1]

• gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Anorexie, Geschmacksstörungen
• kardiovaskulär: Arrhythmien, orthostatische Hypotonie
• neurologisch: Dyskinesien und Wirkfluktuationen ("End-of-Dose", "On-Off", Freezing) unter Langzeittherapie, Tagesmüdigkeit, plötzliche Schlafattacken
• psychiatrisch: Halluzinationen, Verwirrtheit, Depressionen, Impulskontrollstörungen, dopaminerges Dysregulationssyndrom
• hämatologisch: hämolytische Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie
• sonstige: Anstieg der Transaminasen, rötliche bis dunkle Verfärbung von Urin und anderen Körperflüssigkeiten

Cave: Ein abruptes Absetzen nach langjähriger Therapie kann ein lebensbedrohliches malignes Levodopa-Entzugssyndrom mit Hyperthermie, Rigor und CK-Anstieg auslösen.

Klinisch relevant sind vor allem Substanzen, welche die Resorption oder die Wirkung von Levodopa verändern. Eiweißreiche Mahlzeiten vermindern die Wirkung, da Levodopa als große neutrale Aminosäure mit Nahrungsaminosäuren um den Transport über Darmschleimhaut und Blut-Hirn-Schranke konkurriert. Eisensulfat senkt die Plasmakonzentration von Levodopa um 30 bis 50 %. Die Wirkung wird durch Neuroleptika bzw. D2-Rezeptorantagonisten, Opioide und Reserpin abgeschwächt.^[1]

Nichtselektive MAO-Hemmer sowie die Kombination von MAO-A- und MAO-B-Hemmern sind wegen des Risikos hypertensiver Krisen kontraindiziert. Selektive MAO-B-Hemmer wie Selegilin oder Rasagilin können dagegen kombiniert werden.

Die Wirkung von Sympathomimetika und Antihypertensiva kann verstärkt werden.

Domperidon erhöht die Bioverfügbarkeit von Levodopa und möglicherweise das Arrhythmierisiko.

Vor einer Allgemeinanästhesie mit Halothan muss die Therapie 12 bis 48 Stunden vorher abgesetzt werden.^[1]

Zu den Gegenanzeigen der Kombination aus Levodopa und Benserazid zählen:^[1]

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe
• Patienten unter 25 Jahren, da die Skelettentwicklung abgeschlossen sein muss
• schwere endokrine Funktionsstörungen, z.B. Hyperthyreose, Cushing-Syndrom oder Phäochromozytom
• schwere Stoffwechsel-, Leber-, Nieren- und Knochenmarkserkrankungen
• schwere Herzerkrankungen, z.B. schwere Tachykardien, Herzrhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz
• endogene und exogene Psychosen
• gleichzeitige Behandlung mit Reserpin oder nichtselektiven MAO-Hemmern
• Engwinkelglaukom
• Schwangerschaft sowie Frauen im gebärfähigen Alter ohne sichere Kontrazeption
• Stillzeit

Benserazid ist nicht als Monopräparat, sondern ausschließlich in fixer Kombination mit Levodopa zugelassen (ATC-Code N04BA02). In den USA ist Benserazid nicht zugelassen; dort wird Carbidopa als Decarboxylasehemmer verwendet.^[1]