Aggrecanase
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Definition
Aggrecanasen sind spezialisierte, zinkhaltige Metalloproteasen aus der ADAMTS-Familie, die das Proteoglykan Aggrecan an spezifischen Stellen spalten und dadurch wesentlich zum Abbau der extrazellulären Matrix des Knorpels beitragen. Die wichtigsten Aggrecanasen im menschlichen Knorpel sind ADAMTS-4 und ADAMTS-5.[1]
Biochemie
Ihre biochemische Eigenschaft ist die spezifische Spaltung des Aggrecan-Kernproteins, insbesondere an der Glu373-Ala374-Bindung, was für den Abbau des Knorpels in arthrotischen Prozessen entscheidend ist.[2]
Die molekulare Struktur der Aggrecanasen besteht aus einem N-terminalen Signalpeptid, gefolgt von einer Prodomäne, einer katalytischen Metalloprotease-Domäne mit einem zinkbindenden Motiv (HEXXHXXGXXH), einer Disintegrin-ähnlichen Domäne, einer Thrombospondin-Typ-1-Domäne, einer cysteinreichen Domäne und einer Spacer-Domäne. ADAMTS-5 besitzt zusätzlich eine zweite Thrombospondin-Typ-1-Domäne am C-Terminus.[3] Die katalytische Aktivität ist zinkabhängig, während die nicht-katalytischen Domänen die Substratspezifität, die Interaktion mit der Matrix und die Lokalisation steuern.
Klinik
Eine gesteigerte Aktivität von Aggrecanasen, insbesondere von ADAMTS-5, wird als Schlüsselfaktor der Arthroseentstehung angesehen. Entzündliche Zytokine wie IL-1β und TNF-α fördern ihre Expression und Aktivität.
Quelle
- ↑ Cuffaro D, Ciccone L, Rossello A, Nuti E, Santamaria S. Targeting Aggrecanases for Osteoarthritis Therapy: From Zinc Chelation to Exosite Inhibition. J Med Chem. 2022 Oct 27;65(20):13505-13532. doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c01177. Epub 2022 Oct 17. PMID: 36250680; PMCID: PMC9620172.
- ↑ Gendron C, Kashiwagi M, Lim NH, Enghild JJ, Thøgersen IB, Hughes C, Caterson B, Nagase H. Proteolytic activities of human ADAMTS-5: comparative studies with ADAMTS-4. J Biol Chem. 2007 Jun 22;282(25):18294-18306. doi: 10.1074/jbc.M701523200. Epub 2007 Apr 12. Erratum in: J Biol Chem. 2007 Sep 21;282(38):28296. PMID: 17430884.
- ↑ Gendron C, Kashiwagi M, Lim NH, Enghild JJ, Thøgersen IB, Hughes C, Caterson B, Nagase H. Proteolytic activities of human ADAMTS-5: comparative studies with ADAMTS-4. J Biol Chem. 2007 Jun 22;282(25):18294-18306. doi: 10.1074/jbc.M701523200. Epub 2007 Apr 12. Erratum in: J Biol Chem. 2007 Sep 21;282(38):28296. PMID: 17430884.