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HI-Virus

(Weitergeleitet von AIDS-assoziiertes Retrovirus)

Abkürzung: HIV (Human Immunodeficiency Virus)
Synonyme: LAV (Lymphadenopathie-assoziiertes Virus), HTLV III (Humanes T-Zell-lymphotropes Virus III), ARV (AIDS-assoziiertes Retrovirus), AIDS-Virus, häufig fälschlicherweise auch HIV-Virus
Englisch: HIV

1 Definition

Das HI-Virus ist ein zur Gruppe der Lentivirinae innerhalb der Familie der Retroviridae gehöriges RNA-Virus, das eine HIV-Erkrankung verursacht, die üblicherweise im Spätstadium zu AIDS führt.

2 Hintergrund

Bisher sind zwei Typen von HI-Viren bekannt, das HIV 1 (inclusive Subtyp 0) mit den Subtypen M (Major), N (New) und O (Outlies) sowie das HIV 2, das im Wesentlichen in Westafrika endemisch ist und eine geringere Pathogenität aufweist. Unter HIV 1 ist der M Subtyp weltweit der Häufigste.

Das HI-Virus ist das am besten untersuchte und am stärksten beforschte Virus überhaupt.

3 Geschichte

Über die Geschichte des HI-Virus berichten die meisten Quellen uneinheitlich.
Die am weitesten akzeptierte Lehrmeinung beinhaltet die Übertragung des Virus von Primaten auf den Menschen im Laufe der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts. Grund für diese Annahme ist die Ähnlichkeit zu in diesen Tieren vorkommenden Viren, vor allem dem SI-Virus (Simian Immunodeficiency Virus), das in Primaten Symptome auslöst, die denen von mit HIV infizierten Menschen ähneln.
Allgemein wird angenommen, dass die ersten Fälle von HIV-Infektionen in Afrika auftraten; von dort aus lässt sich die Erkrankung nach Haiti und später in die USA verfolgen, wo erste HIV-Fälle 1981 beschrieben wurden. Von ersten Infektionen in Europa wurde 1982 berichtet. Im Nachhinein untersuchte Blutproben wiesen HIV-Fragmente in Blutproben nach, die 1959 im Kongo entnommen wurden.

Die erste Isolierung des HI-Virus gelang Luc Montagnier 1983 aus einem Patienten mit Symptomen einer Lymphadenopathie; er nannte das Virus LAV (lymphadenopathia-associated virus). Dasselbe Virus wurde Monate später von Robert Gallo erneut isoliert, der es aufgrund seiner Ähnlichkeit zu den bereits bekannten lymphotropen Retroviren als HTLV III (human t cell lymphotropic virus) bezeichnete. Zwischen beiden Forschern entbrannte ein Streit um die Erstbeschreibung des Erregers, der erst durch eine gemeinsame Konferenz in Paris beigelegt werden konnte.
Erste Testmöglichkeiten gegen HIV kamen 1985 in Umlauf; sie basierten auf dem Nachweis von virusspezifischen Antikörpern im Blut. Dadurch wurde die Testung von Blutprodukten auf Virusbefall möglich.
Die Bindung des Virus an den CD4-Rezeptor von T-Zellen und Makrophagen wurde noch im selben Jahr nachgewiesen. 1986 entdeckte man das Typ-II-HIV und stellte mit dem AZT das erste lebensverlängernde Medikament vor.
Seit 1996 ist die Kombinationstherapie mit mehreren Virostatika Standard in der Behandlung von AIDS.

4 Struktur

Das HI-Virus hat einen Durchmesser von etwa 100 nm und erscheint auf elektronenmikroskopischen Bildern in etwa rund.

4.1 Core

Im Zentrum des Virus befinden sich zwei Kopien des Virus-Genoms in Form einzelsträngiger RNA-Moleküle, an die Proteine, vor allem das Nukleokapsid-Protein p9, gebunden sind. Ebenfalls mit der Nukleinsäure assoziiert sind die drei Hauptproteine des Virus, die Reverse Transkriptase, die Virus-Protease und die Integrase.
Das Genom des HI-Virus ist von einem Kapsid eingeschlossen, das von den Protein p24 und p7 gebildet wird.

4.2 Hülle

Bei der Freisetzung des Virus aus der Wirtszelle umgibt sich das Kapsid typischerweise mit einer Virushülle aus Phospholipiden der Wirtszellmembran. An diese Membranlipide sind virale Matrixproteine gebunden, vor allem Protein p17.
In der Lipiddoppelschicht selbst sind neben Resten zellulärer Membranproteine zwei virale Glykoproteine verankert, das Transmembranprotein gp41 und das extrazelluläre Protein gp120, das für die Infektion von Körperzellen mit dem Virus von Bedeutung ist.

5 Virusgenom und Genprodukte

Das Genom des HI-Virus enthält nur neun Gene, so dass das Virus bei Replikation und Transkription seiner Proteine weitgehend auf zelluläre Enzyme und Substrate angewiesen ist.

5.1 Aufbau der viralen Nukleinsäure

Das Virusgenom besteht aus zwei Kopien einer Plusstrang-RNA-Kette, die im Core mit Proteinen assoziiert vorliegt, jedoch bei der Transkription nicht direkt als mRNA fungieren kann.
Am 5'- und 3'-Ende der RNA befinden sich sogenannte LTR-Regionen (long terminal repeats), die bei der Bildung viraler Genprodukte als starke Promotoren wirken; dazwischen befinden sich die Gene des HI-Virus, die für alle strukturellen und enzymatisch wirksamen Proteine kodieren.

5.2 Gene des HI-Virus

Die RNA des HI-Virus weist nach bisherigen Erkenntnissen neun Gene auf; davon kodieren lediglich drei Gene (gag, pol, env) für weitergegebene Proteine, die anderen sechs Gene (Rev, Nef, Tat, Vif, Vpr, Vpu) kodieren für Regulationsfaktoren genetischer Prozesse.

  • gag (group specific antigen): Das gag-Gen kodiert für die Proteine des Kapsids, p7, p24 und p17.
  • pol (polymerase): Die Information für alle enzymatischen Proteine des Virus, für reverse Transkriptase, Protease und Integrase, befindet sich im Bereich des pol-Gens.
  • env (envelope): Das env-Gen beinhaltet die Erbinformation für die beiden Glykoproteine der Virushülle, gp 41 und gp 120.
  • rev (regulator of virion): rev stimuliert die Expression viraler Strukturproteine.
  • tat (transactivation of transcription): Das tat-Gen stimuliert die LTR-vermittelte Produktion von viraler RNA.
  • vif (virion infectivity factor): vif unterstützt die Bildung infektiöser HI-Viren
  • vpr (viral protein r): vpr unterstützt die Bildung virus-spezifischer Proteine
  • vpu (viral protein u) vpu ist essentiell für die Virusreifung und Freisetzung
  • nef (negative factor) nef hemmt die Transkription viraler Gene und die Replikation der RNA

5.3 Genom-Mutationen

Das HI-Virus besitzt nur einen Teil der Proteinausstattung, die für den Ablauf des viralen Vermehrungszyklus benötigt wird; es ist daher auf den Replikations- und Transkriptionsapparat der Wirtszelle angewiesen.
Nach Infektion einer Zelle wird das RNA-Genom des Virus in DNA transkribiert und in das Genom der Wirtszelle integriert (siehe unten: Pathomechanismus).
Sowohl die reverse Transkriptase als auch die menschlichen RNA-Polymerasen bauen statistisch gesehen etwa jede 10 000. Base fehlerhaft ein. Da beide Enzyme keine Möglichkeit von Proofreading oder Fehlpaarungs-Reparatur haben, verursachen sie damit mit einer Wahrscheinlichkeit von 10-4 fehlerhafte Informationen, so dass jede neu synthetisierte Nukleinsäure statistisch zwischen 3 und 5 Fehler enthält. Auf diese Weise entstehen mit der Zeit diverse Mutanten des HI-Virus, von denen einige vermehrungsfähig sind und andere Zellen infizieren. Sie weisen aber Unterschiede in der Aminosäuresequenz ihrer Proteine auf: Im Laufe der HIV-Erkrankung verändert sich damit die Struktur der Viren kontinuierlich und entzieht sich unter anderem so einer effektiven Immunabwehr.

Genom-Mutationen können zu insgesamt aggressiveren Virus-Varianten führen. Anfang des Jahres 2005 wurde in New York bei einem HIV-Patienten eine neue Variante des HI-Virus gefunden, die einen deutlich schnelleren Erkrankungsverlauf verursacht und eine multiple Resistenz gegen HIV-Therapeutika besitzt ("Super-HIV"). Diese Virus-Mutation scheint die Cytokin-Rezeptoren CCR5 und CXCR4 (X4) gleichzeitig für die Virusbindung nutzen zu können.

5.4 Virus-Proteine

Neben den oben erläuterten regulatorischen Proteinen kodiert das Virusgenom vor allem für Strukturproteine und drei Enzyme, die nach der Freisetzung des Virus Bestandteil des Partikels sind.
Die strukturellen Proteine tragen Abkürzungen (p für Protein, gp für Glykoprotein) und Nummern, die das Molekulargewicht in Kilodalton (kDa) angeben:

  • Strukturproteine (kodiert in den Genen gag und env)
    • p17: p17 ist ein unterhalb der Virushülle befindliches Matrixprotein.
    • p24: Das Protein p24 bildet den Hauptbestandteil des Kapsids.
    • p9: p9 ist Bestandteil des viralen Nukleokapsids.
    • gp41: Das aus dem Vorläuferprotein gp160 zusammen mit gp120 gebildete Glykoprotein durchzieht transmembranär die Virushülle.
    • gp120: Glykoprotein 120 ist mit gp41 assoziiert, mit dem zusammen es transkribiert wird und befindet sich auf der Außenseite der Virushülle.
  • Enzyme (kodiert im pol-Gen)
    • p66 (Reverse Transkriptase): Die reverse Transkriptase ist in der Lage, entgegen dem "zentralen Dogma der Zellbiologie" RNA in DNA zu transkribieren. Sie benutzt dabei eine menschliche tRNA als Matrize. Nach der Synthese von DNA baut die reverse Transkriptase die RNA ab und und synthetisiert den komplementären DNA-Strang.
    • p11 (Protease): Die Protease katalysiert die hydrolytische Spaltung der viralen Proteine, die zu mehreren in funktionellen Einheiten translatiert werden. Von der Polypeptidkette, die vom pol-Gen kodiert wird, spaltet die Protease erst sich selbst ab und trennt danach die reverse Transkriptase von der Integrase.
    • p32 (Integrase): Die Integrase ist in der Lage, den von der reversen Transkriptase synthetisierten DNA-Doppelstrang in das Genom der Wirtszelle einzubauen.

6 Mechanismen der Infektion

Nach heutigem Wissensstand gliedert sich der virale Zyklus in sieben Phasen, die das Virus von Befall der Wirtszelle bis zu seiner erneuten Freisetzung durchlaufen muss.

6.1 Virusadsorption

Nach dem Eindringen des Virus in die Blutbahn des Menschen hat das Virus die Möglichkeit, über sein Oberflächenprotein gp120 an den CD4-Rezeptor verschiedener Blutzellen zu binden, vor allem CD4+-T-Zellen und Makrophagen. Prinzipiell sind jedoch alle Zellen, die den CD4-Rezeptor exprimieren, potentielle Zielzellen des Virus; dies trifft damit auch auf bestimmte Mikroglia-Zellen des ZNS und Zellen des Gastrointestinaltraktes zu.

6.2 Virusfusion

Nach der Bindung des HI-Virus an seine Wirtszelle bildet sich innerhalb der Zellmembran eine Einbuchtung aus. Durch Vermittlung weiterer Rezeptoren, vor allem der Cytokin-Rezeptoren CCR5 und CXCR4, kann das Virus fester binden und seine Membran mit der Lipiddoppelschicht der Wirtszelle fusionieren. Dabei wird das Kapsid in das Zytosol freigesetzt.

6.3 Freisetzung der Virus-RNA

In einem weiteren, als Uncoating bezeichneten Vorgang, setzt das Kapsid innerhalb des Zytoplasmas der Wirtszelle das Virusgenom frei. Die dabei relevanten Mechanismen sind noch weitgehend unverstanden.

  • Anmerkung: Es ist bekannt, dass sich das HI-Virus in den meisten Primaten nicht replizieren kann. Sie haben durch die Expression des Proteins TRIM 5α einen natürlichen Schutz vor HIV, nicht aber vor SIV, ein HIV-ähnlichen Virus in Affen.

6.4 Reverse Transkription

Zusammen mit der Virus-RNA werden auch die im Viruskapsid enthaltenen Proteine freigesetzt. Die in die Zelle eingeführte reverse Transkriptase beginnt unmittelbar mit der Synthese des komplementären DNA-Stranges und danach mit der Bildung von DNA-Doppelsträngen, die sich zu Ringen schließen. Als Primer benutzt sie dabei menschliche tRNA-Moleküle, die im Zytoplasma vorhanden sind oder als Bestandteile des Kapsides aus lysierten Zellen mitgenommen wurden.

  • Anmerkung: Auch wenn das Erbgut des HI-Virus aus Plusstrang-RNA besteht, kann es dennoch nicht als Matrize für die Proteinbiosynthese dienen (mRNA), sondern muss erst in DNA transkribiert und ins Genom der Wirtszelle integriert werden.

6.5 DNA-Integration

Die ringförmigen DNA-Doppelstränge werden durch das Enzym Integrase katalysiert vermutlich an zufälligen Stellen in das Genom der Wirtszelle eingebaut; damit liegt das HI-Virus als sogenanntes Provirus vor. Seine Gene lassen sich nun durch die menschliche RNA-Polymerase II ablesen, wobei die LTRs als starke Promotoren wirken.

  • Anmerkung: Von der Bindung des Virus an die Wirtszelle bis zur Integration des Genoms vergehen etwa zehn Stunden. Nach Einbau der viralen DNA können Jahre vergehen, bis die Produktion der viralen Bestandteile effektiv beginnt und die Zelle schließlich unter Freisetzung neuer Viren lysiert wird. Es ist bis jetzt nicht verstanden, auf welchem Wege diese sogenannte Latenzperiode beendet wird, man schreibt jedoch dem Transkriptionsfaktor NFκB eine Funktion bei der Auslösung produktiver Zyklen zu.

Auch in der Latenzzeit kann das Immunsystem kompromittiert sein; die Ursache hierfür ist ebenfalls bisher unbekannt. Beim Befall größerer Mengen von immunkompetenten Zellen beginnt der Ausbruch von AIDS.

6.6 Biosynthese viraler Proteine

Nach Beendigung der Latenzphase beginnt die Wirtszelle mit der Transkription viraler Gene, wobei die vom HIV-Genom kodierten Regulatorproteine und wirtseigene Transkriptionsfaktoren an der Regulation beteiligt sind.
Von der gebildeten mRNA werden die viralen Proteine translatiert und posttranslational modifiziert: Zelleigene Glykosyltransferasen sorgen für die Glykosylierung der Hüllproteine gp41 und gp120, während die viruseigene Protease die beiden Proteine aus dem Vorläuferprotein gp160 freisetzt. Sie spaltet auch das Genprodukt von pol in die drei Enzyme Protease, Integrase und reverse Transkriptase

6.7 Assembling und Reifung

Aufgrund noch nicht verstandener Mechanismen bilden sich an bestimmten Stellen der Zellmembran Komplexe viraler Proteine, die die Ausknospung der Membran verursachen. Schließlich entstehen reife Viruspartikel, die alle für einen weiteren Infektionszyklus benötigten Proteine enthalten.
Durch Lyse der Wirtszelle werden sie wieder ins Blut freigesetzt und binden erneut an CD4+-Zellen.

6.8 Resistenz

In Patienten mit einer bestimmten Mutation des Zytokinrezeptors CCR5 kann sich das HI-Virus nur schwer replizieren, da die Virusfusion erschwert ist. Bei heterozygoten Merkmalsträgern ist die Infektion erschwert, bei homozygoten Personen scheint eine natürliche Resistenz gegen HIV vorzuliegen.

7 Mechanismen der Immunsuppression

Die genauen Mechanismen der Wirkung von HIV auf das Immunsystem sind noch weitgehend unbekannt. Man weiß, dass nach einer Infektion mit dem HI-Virus das Immunsystem über die primäre Immunantwort in der Lage ist, die Viruslast im Blut nahezu auf null zu senken; allerdings überdauern HI-Viren in T-Helferzellen und anderen Zellen und entziehen sich auf nicht genau verstandene Weise dem Immunsystem: Vermutlich exprimieren die infizierten Zellen keine viralen Proteine auf ihrer Oberfläche und können damit nicht als befallen erkannt werden. Die sekundäre Immunantwort läuft aufgrund der T-Zell-Hemmung nur schwach ab und spielt daher bei der Abwehr von HIV nur eine untergeordnete Rolle.
Paradoxerweise sinkt die Anzahl der T-Helferzellen im Blut stärker ab, als man den Virustitern nach erwarten dürfte. Man vermutet, dass es neben dem Befall dieser Zellen durch das HI-Virus noch andere Mechanismen gibt, die zu einer Suppression der T-Zell-vermittelten Immunantwort führen.

8 HIV-Infektion

Die HIV-Infektion ist weltweit zu einer der häufigsten Krankheiten geworden, als Todesursache nimmt die durch das Virus bedingte Erkrankung AIDS Platz vier in der Liste der häufigsten erkrankungsbedingten Todesursachen ein.

8.1 Epidemiologie

Weltweit haben sich seit der Entdeckung des HI-Virus etwa 60 Millionen Menschen infiziert, davon lebten im Jahr 2002 42 Millionen Menschen, darunter etwa 60 000 in Deutschland. Jährlich infizieren sich etwa 5 Millionen Menschen mit dem Virus, davon 800 000 Kinder unter 15 Jahren. In Deutschland nimmt man an, dass sich pro Jahr etwa 2000 Menschen neu mit HIV anstecken.
Große Teile Afrikas und Südostasiens gelten als Hochrisikogebiete; in manchen Ländern dieser Regionen gelten zwischen 30 und 50% der Bevölkerung als infiziert.

8.2 Vorkommen des Virus

Im menschlichen Organismus ist das HI-Virus in den meisten Körperflüssigkeiten nachzuweisen. Neben dem Blut und der Lymphe kommt das Virus auch in Speichel, Vaginalsekret, Ejakulat und Muttermilch vor.
Das HI-Virus ist vermutlich nicht plazentagängig, kann aber über Blutkontakte während des Geburtsvorganges auf das neugeborene Kind übertragen werden.

8.3 Übertragungswege des Virus

Das HIV ist sehr empfindlich gegenüber Luftexposition und Desinfektionsmitteln, so dass eine Übertragung durch Tröpfchen- oder Schmierinfektion nahezu ausgeschlossen ist.
Vor allem ein direkter Kontakt mit Körperflüssigkeiten, vorwiegend Blut und Genitalsekreten, führt (allerdings statistisch gesehen nur in seltenen Fällen) zu einer Aufnahme des Virus und damit zu einer HIV-Infektion.
Typische Übertragungswege beinhalten den Geschlechtsverkehr, Gebrauch von infizierten Kanülen und medizinischen Geräten, intravenöse Übertragung von Blutprodukten und die perinatale Weitergabe.

8.4 Einteilung nach CDC-Klassifikation

(CDC = Centers for Disease Control and Prevention)

Die HIV-Infektion kann klinisch sowie laborchemisch in jeweils drei Kategorien unterteilt werden.

Laborchemisch unterscheiden die CDC ebenfalls drei Kategorien anhand der Anzahl CD4-positiver Lymphozyten:

  • Kategorie 1: ≥ 500 CD4-Lymphozyten/μl
  • Kategorie 2: 200 - 499 CD4-Lymphozyten/μl
  • Kategorie 3: < 200 CD4-Lymphozyten/μl

9 Molekulare Grundlagen einer Anti-HIV-Therapie

Mittlerweile gibt es eine Reihe von antiretroviralen Medikamenten, die an verschiedenen Stellen im Vermehrungszyklus von HIV ansetzen (siehe auch: Virostatikum):

9.1 Hemmung der reversen Transkriptase

Durch eine Hemmung der reversen Transkriptase kann das Virusgenom nicht mehr in DNA umgeschrieben werden und damit wird die Möglichkeit der Bildung neuer Viren unterbunden.
Heute stehen zur Hemmung der reversen Transkriptase eine Reihe von Medikamenten zur Verfügung, vor allem Analoga von Nukleosiden, die als Substrat verwendet werden können und zur Hemmung des Enzyms beziehungsweise zum Abbruch der DNA-Kette führen:

9.2 Hemmung der Protease

Die Protease spaltet die nach den viralen Genen translatierten Aminosäureketten in funktionelle Proteine. Durch eine Hemmung des Enzyms unterbleibt dieser Schritt mit der Folge eines Mangels an Genprodukten für das Assembling neuer Viren.
Gängige Präparate, die zur Therapie einer HIV-Infektion eingesetzt werden, sind im Folgenden aufgelistet:

Protease-Hemmer haben üblicherweise starke Nebenwirkungen, da sie mit Cytochrom-P-450-Enzymen der Leber interagieren und damit den Abbau anderer Substanzen über den P-450-Weg beeinflussen.

Die Therapie einer HIV-Erkrankung erfolgt üblicherweise nicht über ein Schema. Allerdigs folgt die Gabe von Medikamenten einigen Grundsätzen: Man kombiniert mehrere Medikamente, um eine Bildung resistenter Viren zu verzögern (HAART). Die bis vor kurzem dogmatische Devise "Hit early, hit hard" hat sich in letzter Zeit etwas relativiert, da bei einigen Patienten bereits im Frühstadium Resistenzen auftraten und die Medikamente oft massive unerwünschte Wirkungen zeigen.

  • Anmerkung: Die üblicherweise in Kombination applizierten Medikamente führten zur verpflichtenden Einnahme von großen Mengen Tabletten, so dass bereits aufgrund der Menge an Medikamenten die Compliance von HIV-Patienten mit der Zeit sank. Daher werden seit einiger Zeit Kombinationspräparate angeboten, die die Anzahl von Tabletten bei gleicher Wirkstoffgabe stark reduzieren.

10 Prophylaxe

Die Prophylaxe einer HIV-Infektion nimmt heute einen wichtigen Stellenwert ein, da eine Therapie nur ungenügend durchgeführt werden kann. Latexhandschuhe sind heute in der Arbeit mit Blut oder Blutprodukten Standard. Blutkonserven werden routinemäßig auf einen Virusbefall getestet. Geschützter Geschlechtsverkehr mit Gebrauch von Kondomen gilt heute besonders unter Risikogruppen (Homosexuelle, Prostituierte, andere promiskuitiv aktive Menschen) als der beste Weg der Prophylaxe einer geschlechtlich übertragenen Infektion.

Neben der Prophylaxe mit Kondomen ist in Hochrisikogruppen auch eine medikamentöse Präexpositionsprophylaxe (PrEP) mit der Kombination Tenofovir/Emtricitabin (Truvada®) möglich. Sie ist ein Europa seit August 2016 zugelassen. Die Erfolgsraten der medikamentösen Prophylaxe liegen in klinischen Studien zwischen 62 und 86%.

Die Gabe von antiretroviralen Medikamenten nach einer möglichen Infektion bezeichnet man als Postexpositionsprophylaxe (PEP).

11 HIV-Tests

Der routinemäßig durchgeführte HIV-Test beruht auf dem Nachweis von im Blut befindlichen Antikörpern gegen Proteine des HI-Virus sowie des p24-Proteins des Viruskapsids (kombinierter Antigen/Antikörpertest) im ELISA-Verfahren.
Üblicherweise wird bei einem positiven Testergebnis ein zweimal durchzuführender Nachweis viraler Proteine durch einen Western Blot angeschlossen, um falsch positive Resultate zu vermeiden. Damit lässt sich die Wahrscheinlichkeit einer falsch diagnostizierten HIV-Infektion auf einen von 20 000 Fällen reduzieren.
Ein anderes, aus Kostengründen nicht routinemäßig durchgeführtes Verfahren zur HIV-Testung besteht im Nachweis von viraler RNA mittels RT-PCR und anschließenden Quantifizierungsverfahren.

  • Anmerkung: Da erst nach etwa 6 bis 8 Wochen die ersten viralen Proteine im Blut nachweisbar sind, muss nach einer Exposition diese Zeitspanne abgewartet werden, bevor ein aussagekräftiger Test durchgeführt werden kann.

12 Perspektiven

Eine suffiziente Therapie oder gar Heilung ist bis heute nicht in Sicht. Allerdings ist durch die Einführung wirksamer Medikamente das Bewusstsein der Gefahr einer HIV-Infektion in der Bevölkerung zurückgegangen. In den letzten Jahren lässt sich daher wieder eine leichte Zunahme der Neuinfektionen beobachten.

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Fachgebiete: Immunologie, Virologie

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