Topologisch assoziierte Domäne: Unterschied zwischen den Versionen
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== Definition ==
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Die chromosomale Organisation in TADs wird durch den [[Loop-Extrusion]]-Prozess erreicht, der durch [[Cohesin]] vermittelt wird. Die Extrusion kommt durch den Transkriptionsrepressor [[CTCF]] zum Halt, wodurch stabile Schleifen gebildet werden. Dadurch werden [[Enhancer]]-[[Promoter]]-[[Interaktion]]en und [[Replikation]]seinheiten reguliert.  
Die chromosomale Organisation in TADs wird durch den [[Loop-Extrusion]]-Prozess erreicht, der durch [[Cohesin]] vermittelt wird. Die Extrusion kommt durch den Transkriptionsrepressor [[CTCF]] zum Halt, wodurch stabile Schleifen gebildet werden. Dadurch werden [[Enhancer]]-[[Promoter]]-[[Interaktion]]en und [[Replikation]]seinheiten reguliert.  


== Klinische Relevanz ==
== Klinik ==
Strukturelle Variationen innerhalb der TADs können die Dosierung von Enhancern verändern und somit sequenzabhängig zum Verlust oder zur Verstärkung der Funktion ihrer [[endogen]]en [[Zielgen]]e führen.
Strukturelle Variationen innerhalb der TADs können die Dosierung von Enhancern verändern und somit sequenzabhängig zum Verlust oder zur Verstärkung der Funktion ihrer [[endogen]]en [[Zielgen]]e führen.


Zu den [[Erkrankung]]en, die mit intra-TAD Variationen in Verbindung stehen, zählen:
Zu den [[Erkrankung]]en, die mit intra-TAD-Variationen in Verbindung stehen, zählen:
* [[Kolorektalkarzinom]]
* [[Kolorektalkarzinom]]
* [[Plattenepithelkarzinom]] der [[Lunge]]
* [[Plattenepithelkarzinom]] der [[Lunge]]

Aktuelle Version vom 21. März 2024, 09:56 Uhr

Synonym: TAD
Englisch: topologically associating domain

Definition

Topologisch assoziierte Domänen, kurz TADs, sind Regionen der DNA, die aufgrund ähnlicher Eigenschaften im Zellkern assoziieren.

Hintergrund

Chromosomen sind hierarchisch in große Kompartimente gegliedert, die wiederum aus topologisch assoziierten Domänen bestehen. Auf Grundlage des Transkriptions- oder Chromatinstatus assoziieren DNA-Sequenzen in Domänen mit ähnlichen Eigenschaften. Dadurch werden Kompartimente gebildet, die überwiegend transkriptionell aktiv oder still sind.

TADs interagieren bevorzugt mit sich selbst und nicht mit anderen Regionen des Genoms.

Einteilung

DNA-Sequenzen der aktiven Domäne enthalten aktivierende Histonmodifikationen. Trotzdem ist es möglich, dass bestimmte Regionen nicht transkribiert werden. Aktives Euchromatin befindet sich eher im Zentrum des Zellkerns.

Analog dazu enthalten stille Domänen inaktivierende Histonmodifikationen, die mit einem transkriptionell reprimierten Zustand verbunden sind. Inaktives Heterochromatin befindet sich in der Peripherie des Zellkerns (Lamina-assoziierte Domänen) oder des Nukleolus (Nukleolus-assoziierte Domänen).

Entstehung

Die chromosomale Organisation in TADs wird durch den Loop-Extrusion-Prozess erreicht, der durch Cohesin vermittelt wird. Die Extrusion kommt durch den Transkriptionsrepressor CTCF zum Halt, wodurch stabile Schleifen gebildet werden. Dadurch werden Enhancer-Promoter-Interaktionen und Replikationseinheiten reguliert.

Klinik

Strukturelle Variationen innerhalb der TADs können die Dosierung von Enhancern verändern und somit sequenzabhängig zum Verlust oder zur Verstärkung der Funktion ihrer endogenen Zielgene führen.

Zu den Erkrankungen, die mit intra-TAD-Variationen in Verbindung stehen, zählen:

Strukturelle Variationen, welche die TAD-Grenzen überschreiten (inter-TAD), haben das Potenzial, Chromosomkompartimente zu unterbrechen und neue regulatorische Einheiten zu schaffen. Dies ist ein häufiges Phänomen bei der Krebsentwicklung. Bei der akuten lymphoblastischen T-Zell-Leukämie (T-ALL) werden beispielsweise durch wiederkehrende Mikrodeletionen CTCF-assoziierte Domänengrenzen entfernt, was die Aktivierung von Protoonkogenen ermöglicht.

Quellen