Pyrimidin-5'-Nukleotidase-Mangel

Die Erkrankung ist zwar selten, jedoch der dritthäufigste erythrozytäre Enzymdefekt nach dem Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel und dem Pyruvatkinase-Mangel. Genaue Angaben zur Inzidenz und Prävalenz fehlen jedoch.

Der Pyrimidin-5′-Nukleotidase-Mangel ist ein autosomal-rezessiv vererbter erythrozytärer Enzymdefekt des Nukleotid-/RNA-Abbaus. Die betroffene Isoform (P5′N-1) wird durch das NT5C3A-Gen kodiert. Es wurden verschiedene krankheitsassoziierte Varianten beschrieben (u.a. Missense-Varianten sowie Deletionen).

Das betroffene Enzym Pyrimidin-5′-Nukleotidase ist in reifenden Erythrozyten bzw. Retikulozyten für die Dephosphorylierung von Pyrimidin-Nukleotid-Monophosphaten (v.a. UMP/CMP) zu den entsprechenden Nukleosiden verantwortlich. Dadurch können diese Metabolite aus der Zelle entfernt werden und der Nukleotidpool bleibt ausgeglichen.

Bei Enzymmangel kommt es zu einer Akkumulation von Pyrimidin-Nukleotiden in den Erythrozyten. Dies steht pathogenetisch in Zusammenhang mit Störungen des erythrozytären Stoffwechsels und einer verkürzten Erythrozytenlebensdauer. Typisch ist eine ausgeprägte basophile Tüpfelung, die Ausdruck persistierender, aggregierter ribosomaler RNA-Bestandteile bzw. einer gestörten RNA-Degradation ist. Der genaue molekulare Schritt, der die Metabolitakkumulation in eine klinisch relevante Hämolyse übersetzt, ist bisher (2026) nicht in allen Details geklärt, gilt aber als Folge der metabolischen Dysbalance und der daraus resultierenden Erythrozytenfragilität.

Der Pyrimidin-5′-Nukleotidase-Mangel manifestiert sich als chronische, meist nicht-sphärozytäre, hämolytische Anämie mit variablem Schweregrad. Die Anämie besteht in der Regel lebenslang und wird häufig bereits im Kindesalter diagnostiziert, kann jedoch auch erst im Erwachsenenalter auffallen.

Klinisch zeigen sich Symptome wie Blässe, Müdigkeit und verminderte Leistungsfähigkeit sowie Belastungsdyspnoe. Zeichen der chronischen Hämolyse sind Ikterus, Splenomegalie und gelegentlich Hepatomegalie. Durch den vermehrten Hämoglobinabbau kann es zur Bildung von Gallensteinen kommen.

In schweren Fällen können transfusionspflichtige Anämien auftreten.

Typisch ist eine Retikulozytose mit ausgeprägter basophiler Tüpfelung der Erythrozyten im Blutausstrich. Die Hämolyseparameter ( indirektes Bilirubin ↑, LDH ↑) sind erhöht. Haptoglobin ist vermindert. Zur Abgrenzung anderer Enzymdefekte (z.B. G6PD-Mangel) werden die Erythrozytenenzyme bestimmt.

Der dem Pyrimidin-5′-Nukleotidase-Mangel zugrundeliegende Gendefekt kann molekularbiologisch gesichert werden.

Eine kausale Therapie existiert derzeit (2026) nicht. Die Behandlung ist symptomorientiert. Bei ausgeprägter Anämie können Bluttransfusionen erforderlich sein. Bei transfusionsabhängigen Verläufen ist eine Überwachung des Eisenstatus angezeigt, da eine Eisenüberladung möglich ist.

Eine Splenektomie kann bei ausgewählten Patienten mit ausgeprägter Hämolyse und relevanter Splenomegalie zu einer Besserung der Anämie und Reduktion des Transfusionsbedarfs führen. Der Nutzen ist individuell unterschiedlich, weshalb eine sorgfältige Indikationsstellung unter Berücksichtigung der postoperativen Infektionsrisiken erforderlich ist. Gallensteine werden leitliniengerecht behandelt.

• Bogusławska et al. A rare mutation (p.F149del) of the NT5C3A gene is associated with pyrimidine 5'-nucleotidase deficiency. Cell Mol Biol Lett. 27(1):104. 2022
• Orphanet – Hemolytic anemia due to pyrimidine 5' nucleotidase deficiency, abgerufen am 23.02.2026