NNC2215

Das Konzept hinter NNC2215 basiert auf der Idee, Insulin mit einem glucose-sensitiven "Schalter" auszustatten, der das Molekül je nach Glucosekonzentration in eine aktive oder weniger aktive Form umwandelt. Dieses Schalterprinzip wurde durch die Konjugation eines ringförmigen Moleküls – sog. Makrozyklus – an die Aminosäure Lysin B29 und eines Glucosids an die Aminosäure Phenylalanin B1 des Insulinmoleküls realisiert.

NNC2215 weist zwei Konformationszustände auf: einen offenen, aktiven Zustand bei hoher Glucosekonzentration und einen geschlossenen, inaktiven Zustand bei niedriger Glucosekonzentration. Dies wird durch die Bindung von Glucose an den Makrozyklus vermittelt, der daraufhin die Insulin-Rezeptor-Affinität erhöht oder senkt.

In vitro zeigte NNC2215 eine 12,5-fache Erhöhung der Insulin-Rezeptor-Affinität bei einer Erhöhung der Glucosekonzentration von 0 auf 20 mM. In vivo wurde die Glucose-sensitive Aktivierung von NNC2215 in Ratten und Schweinen nachgewiesen. Die Halbwertszeit nach intravenöser Applikation betrug etwa 1,2 Stunden in Ratten und 1,3 Stunden in Schweinen.

Die glucose-sensitive Bioaktivierung von NNC2215 bietet potenzielle Vorteile:

• Reduktion des Hypoglykämierisikos bei hoher Insulindosierung
• bessere Kontrolle postprandialer Glucosespiegel

• Hoeg-Jensen et al., Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia, Nature, 2024