NNC2215
Synonym: Glukose-sensitives Insulin
Englisch: glucose-sensitive insulin, "smart insulin"
Definition
NNC2215 ist ein experimentelles Insulin-Konjugat mit einer reversiblen, Glucose-abhängigen Bioaktivierung. Es wurde entwickelt, um eine verbesserte glykämische Kontrolle zu erreichen und das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren.
Entwicklung
Das Konzept hinter NNC2215 basiert auf der Idee, Insulin mit einem glucose-sensitiven "Schalter" auszustatten, der das Molekül je nach Glucosekonzentration in eine aktive oder weniger aktive Form umwandelt. Dieses Schalterprinzip wurde durch die Konjugation eines ringförmigen Moleküls – sog. Makrozyklus – an die Aminosäure Lysin B29 und eines Glucosids an die Aminosäure Phenylalanin B1 des Insulinmoleküls realisiert.
Mechanismus
NNC2215 weist zwei Konformationszustände auf: einen offenen, aktiven Zustand bei hoher Glucosekonzentration und einen geschlossenen, inaktiven Zustand bei niedriger Glucosekonzentration. Dies wird durch die Bindung von Glucose an den Makrozyklus vermittelt, der daraufhin die Insulin-Rezeptor-Affinität erhöht oder senkt.
Pharmakologie
In vitro zeigte NNC2215 eine 12,5-fache Erhöhung der Insulin-Rezeptor-Affinität bei einer Erhöhung der Glucosekonzentration von 0 auf 20 mM. In vivo wurde die Glucose-sensitive Aktivierung von NNC2215 in Ratten und Schweinen nachgewiesen. Die Halbwertszeit nach intravenöser Applikation betrug etwa 1,2 Stunden in Ratten und 1,3 Stunden in Schweinen.
Vorteile
Die glucose-sensitive Bioaktivierung von NNC2215 bietet potenzielle Vorteile:
- Reduktion des Hypoglykämierisikos bei hoher Insulindosierung
- bessere Kontrolle postprandialer Glucosespiegel
Quelle
- Hoeg-Jensen et al., Glucose-sensitive insulin with attenuation of hypoglycaemia, Nature, 2024