Knudson-Hypothese
Synonyme: 2-Hit-Hypothese, 2-Treffer-Hypothese, Zweischritthypothese
Englisch: Knudson hypothesis, two-hit-hypothesis
1. Definition
Die Knudson-Hypothese ist eine Theorie zur Tumorentstehung (Karzinogenese). Sie wurde entwickelt durch Carl Nordling und Alfred Knudson.
2. Prinzip
Entsprechend dieser Hypothese führt eine Kombination von genetischen Veränderungen zur Entstehung von Krebs. Aufgrund des diploiden Chromosomensatzes besitzen Menschen jeweils 2 Allele (Kopien) eines Gens auf homologen Chromosomen. Wird beispielsweise ein Allel eines bestimmten Tumorsuppressorgens durch Mutation oder Chromosomenverlust funktionsuntüchtig, verbleibt noch ein zweites Allel (Wildtyp-Allel) im Erbgut der Zellen. Erst die Schädigung dieses verbleibenden, zweiten Allels führt zur Tumorentstehung, was als "Verlust der Heterozygotie" (engl. "loss of heterozygosity"; LOH) bezeichnet wird.
Am Beispiel der Erkrankung Retinoblastom konnte Knudson epidemiologisch zeigen, dass eine Mutation in einem der zwei Retinoblastom-Allele eine genetische Prädisposition für eine Form der Netzhauttumoren bei Kindern bewirkt. Dieser 1. Hit geschieht üblicherweise im Rahmen von Keimzellmutation oder de-novo-Mutation in Vorläuferzellen während der frühen Entwicklung. Später im Leben entwickeln sich dann aus denjenigen Zellen Tumore, die auch die Funktion des übrigen, zweiten Allels im Sinne einer somatischen Mutation verloren haben (2. Hit).