CAG-Repeat-Expansion
Definition
Eine CAG-Repeat-Expansion ist eine pathologische Verlängerung einer repetitiven DNA-Sequenz aus den Basentripletts Cytosin-Adenin-Guanin (CAG) innerhalb eines Gens. Sie ist die pathogenetische Grundlage der sogenannten Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen.
Pathophysiologie
CAG codiert für die Aminosäure Glutamin. Eine Expansion der CAG-Repeat-Sequenz führt daher zu einer verlängerten Polyglutamin-Sequenz im entsprechenden Protein. Diese veränderten Proteine neigen zur Fehlfaltung und Aggregation, was zelluläre Funktionen stört und neurotoxisch wirken kann.
Zu den zugrunde liegenden Mechanismen zählen unter anderem:
- toxischer Gain-of-Function
- gestörte Proteinqualitätskontrolle
- Beeinträchtigung der Genexpression
Klinik
CAG-Repeat-Expansionen sind typisch für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen, insbesondere:
- Chorea Huntington
- Spinozerebelläre Ataxien (z.B. SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7)
- Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy
Ein charakteristisches Phänomen ist die Antizipation, bei der es in nachfolgenden Generationen zu einer Zunahme der Repeat-Länge und einem früheren Krankheitsbeginn kommt.