Betamethason

Betamethason ist ein Prednisolon-Derivat mit einem Fluoratom in 9α-Position und einer Methylgruppe in 16β-Position. Es ist das 16β-Epimer von Dexamethason, das eine 16α-Methylgruppe trägt. Die beiden Substanzen unterscheiden sich damit lediglich durch die räumliche Stellung der Methylgruppe am C-Atom 16 des Steroidgerüsts. Die Summenformel lautet C₂₂H₂₉FO₅, die molare Masse beträgt 392,5 g/mol.

Strukturformel Betamethason

Betamethason wird als freie Base oder in Form von Estern bzw. Estersalzen eingesetzt. Die Veresterung bestimmt Löslichkeit, Penetration und Wirkdauer:

Betamethason bindet an den zytoplasmatischen Glukokortikoidrezeptor. Der aktivierte Rezeptorkomplex wird in den Zellkern transloziert und aktiviert dort die Transkription glukokortikoidsensitiver Gene. Die pharmakologischen Effekte beruhen unter anderem auf einer verminderten Bildung, Freisetzung und Aktivität von Entzündungsmediatoren sowie auf einer Hemmung der Funktion und Migration von Entzündungszellen. Zusätzlich wird die Wirkung sensibilisierter T-Lymphozyten und Makrophagen auf ihre Zielzellen gehemmt.

Bei längerer systemischer Gabe supprimiert Betamethason die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse. Die Cushing-Schwellendosis liegt bei systemischer Gabe bei 1,5 mg pro Tag.

In der Pränatalmedizin fördert Betamethason die fetale Lungenreife, indem es die Surfactant-Synthese in den Alveolen beschleunigt.

Nach oraler Gabe wird Betamethason schnell und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 1–2 Stunden erreicht, das Wirkmaximum tritt jedoch verzögert nach 6–12 Stunden ein. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 7 Stunden, die biologische Halbwertszeit dagegen 36–54 Stunden. Betamethason zählt damit zu den lang wirkenden Glukokortikoiden.

Die Plasmaproteinbindung liegt bei 58–70 %, das Verteilungsvolumen bei etwa 1,4 l/kg. Betamethason wird als Glucuronsäurekonjugat überwiegend biliär eliminiert. Nur etwa 5 % werden über den Urin ausgeschieden.

Die zugelassenen Indikationen unterscheiden sich je nach Präparat:

Cave: Bei drohender Frühgeburt ist die antenatale Gabe von Betamethason zur Lungenreifeinduktion Standard. Sie senkt die neonatale Morbidität und Mortalität signifikant.^[1]

Topisch wird Betamethason bei entzündlichen, auf Glukokortikoide ansprechenden Dermatosen eingesetzt, etwa bei Ekzemen, Psoriasis oder Lichen ruber planus. Nach der Klassifikation nach Niedner gilt Betamethasonvalerat 0,05 % als mittelstark (Klasse II), Betamethasonvalerat 0,1 % und Betamethasondipropionat als stark wirksam (Klasse III).

Betamethason ist für die systemische und die lokale Anwendung verfügbar:

• Lösung zum Einnehmen
• Injektionslösung zur i.v., i.m., intraartikulären, infiltrativen und subkonjunktivalen Anwendung
• Kristallsuspension zur i.m., intraartikulären und infiltrativen Anwendung (nicht i.v. oder s.c.)
• topische Zubereitungen wie Creme, Salbe, Lotion, Lösung, Gel und Schaum, teils als Fixkombination, z.B. mit Calcipotriol, Gentamicin oder Salicylsäure

Das Neue Rezeptur-Formularium (NRF) enthält standardisierte Rezepturen mit Betamethasonvalerat:

• Hydrophile Betamethasonvalerat-Creme 0,025 % / 0,05 % / 0,1 % (NRF 11.37.)
• Hydrophile Betamethasonvalerat-Emulsion 0,025 % / 0,05 % / 0,1 % (NRF 11.47.)

Beide Rezepturen enthalten einen Citratpuffer (pH ca. 4,2), da Betamethasonvalerat im neutralen und alkalischen Milieu zum weniger wirksamen 21-Valerat isomerisiert.

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung sowie nach dem individuellen Ansprechen. Beispiele aus den Fachinformationen:

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die Tagesdosis wird möglichst morgens als Einzeldosis gegeben (zirkadiane Therapie). Die Dosis wird stufenweise reduziert. Ist im Anschluss an die Initialtherapie eine Langzeittherapie erforderlich, soll auf Prednison bzw. Prednisolon umgestellt werden, da diese die Nebennierenrinde weniger supprimieren.

Bei systemischer Anwendung sind die Nebenwirkungen dosis- und therapiedauerabhängig. Sie entsprechen dem Profil systemischer Glukokortikoide:

Cave: Nach Langzeittherapie kann eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz noch Monate, in Einzelfällen über ein Jahr nach Absetzen bestehen. Patienten erhalten deshalb einen Kortikoid-Ausweis. In Stresssituationen wie Operationen oder Unfällen ist gegebenenfalls eine Dosiserhöhung erforderlich.

Bei topischer Anwendung stehen lokale Nebenwirkungen wie Hautatrophie, Striae, Teleangiektasien und Steroidakne im Vordergrund. Bei großflächiger oder okklusiver Anwendung sind auch systemische Effekte möglich.

Betamethason wird über CYP3A4 metabolisiert. Daraus und aus seinen pharmakodynamischen Effekten ergeben sich folgende Wechselwirkungen:

• CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol, Makrolide oder Cobicistat-haltige Präparate verstärken die Kortikoidwirkung und erhöhen das Risiko systemischer Nebenwirkungen.
• CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin und Barbiturate schwächen die Wirkung ab.
• NSAR und Salicylate erhöhen das Risiko gastrointestinaler Blutungen.
• Saluretika, Laxanzien und Amphotericin B verstärken den Kaliumverlust; dadurch kann die Wirkung von Herzglykosiden verstärkt werden.
• Die Wirkung von Antidiabetika und Cumarin-Derivaten kann abgeschwächt werden.
• Unter Ciclosporin steigen dessen Blutspiegel und das Risiko zerebraler Krampfanfälle.
• Östrogene verstärken die Kortikoidwirkung.

Für die orale Lösung ist die Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile die einzige absolute Kontraindikation. Bei aktiver Tuberkulose darf Betamethason nicht angewendet werden. Bei latenter Tuberkulose oder Tuberkulose in der Anamnese erfolgt die Gabe nur unter tuberkulostatischem Schutz.

Eine strenge Indikationsstellung, gegebenenfalls mit begleitender spezifischer Therapie, ist unter anderem erforderlich bei:

• akuten Virusinfektionen wie Herpes zoster, Herpes simplex, Varizellen und Keratitis herpetica
• systemischen Mykosen und Parasitosen
• Impfungen mit Lebendimpfstoffen (ca. 8 Wochen vor bis 2 Wochen nach der Impfung)
• Magen-Darm-Ulzera, schwerer Osteoporose, schwer einstellbarer Hypertonie oder schwer einstellbarem Diabetes mellitus
• Eng- und Weitwinkelglaukom
• psychiatrischen Erkrankungen, auch anamnestisch
• bekanntem oder vermutetem Phäochromozytom, da Glukokortikoide eine Phäochromozytom-Krise auslösen können

Die intraartikuläre Anwendung ist unter anderem bei Infektionen im Gelenk oder in dessen Umgebung kontraindiziert. Die Lungenreifeinduktion ist bei nicht stabilisierter EPH-Gestose und bei Amnioninfektionssyndrom kontraindiziert.

In der Schwangerschaft, besonders im ersten Trimenon, erfolgt die Anwendung nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung. Im Tierversuch löste Betamethason Gaumenspalten aus. Ein erhöhtes Risiko für orale Spaltbildungen nach Gabe im ersten Trimenon wird beim Menschen diskutiert. Bei Gabe am Ende der Schwangerschaft droht eine Nebennierenrindenatrophie des Fetus.

Glukokortikoide gehen in die Muttermilch über. In der Stillzeit ist die Indikation streng zu stellen; sind höhere Dosen erforderlich, soll abgestillt werden.