Variante unklarer Signifikanz

Bei jeder genomischen Variante, die im Rahmen einer Sequenzierung identifiziert wird, wird die klinische Bedeutung beurteilt. Die Klassifizierung erfolgt anhand der Richtlinien des American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) und der Association for Molecular Pathology (AMP). Die Einteilung erfolgt in 5 Klassen, wobei die unklare Signifikanz der Klasse 3 entspricht.

Bei einer VUS handelt es sich meistens um eine Missense-Variante. Dieser liegt der Austausch eines Nukleotids auf DNA-Ebene zu Grunde, die den Austausch einer einzelnen Aminosäure auf Proteinebene zur Folge hat. Während Frameshift oder Nonsense-Varianten sehr wahrscheinlich zu einem verkürzten und/oder nicht funktionalem Protein führen, ist der Effekt eines einzelnen Aminosäurenaustauschs auf die Funktion des Proteins oft nur sehr schwer vorhersagbar.

Next Generation Sequencing (NGS) erlaubt die parallele Sequenzierung von vielen Bereichen des Genoms. Dabei sind nicht alle genetischen Varianten einschätzbar und werden entsprechend zunächst als VUS gelistet. Sie werden zur weiteren Evaluation in Datenbanken dokumentiert, um zukünftige Forschungsergebnisse damit zu verknüpfen und somit die Krankheitsrelevanz zu klären. Das Ziel ist eine einheitliche Bewertungsrichtlinie und Nomenklatur, um die Erstellung einer standardisierten Variantenklassifizierung zu ermöglichen.

• Uniklinik Köln - Fortbildung Varianten unklarer Signifikanz (VUS), abgerufen am 01.04.2025
• Richards et al., Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology, Genet Med, 2015