T790M-Mutation
Definition
Als T790M-Mutation wird eine Punktmutation im Gen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) bezeichnet. Im Exon 20 ist an Position 790 ein Threonin (T) durch Methionin (M) ersetzt (Thr790Met). Die T790M-Mutation ist eine typische Resistenzmutation bei nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) mit aktivierender EGFR-Mutation unter der Therapie mit EGFR-Inhibitoren der 1. oder 2. Generation.
Biochemie
Die T790M-Mutation betrifft die Kinase-Domäne des EGFR. Sie verändert die ATP-Bindungstasche des Rezeptors. Durch den Austausch der kleinen polaren Aminosäure Threonin gegen die größere unpolare Aminosäure Methionin steigt die Affinität des Rezeptors zu ATP, sodass reversible EGFR-Inhibitoren kompetitiv verdrängt werden und ihre hemmende Wirkung verlieren.[1] Die Mutation ist damit ein klassisches Beispiel einer Gatekeeper-Mutation, die eine erworbene Arzneimittelresistenz vermittelt.
Diagnostik
Der Nachweis der T790M-Mutation erfolgt mittels molekularpathologischer Analyse des EGFR-Gens im Tumorgewebe (Biopsie) oder in zirkulierender Tumor-DNA aus Plasma (Liquid Biopsy).[2]
Klinische Bedeutung
Die EGFR-T790M-Mutation ist die häufigste primäre oder erworbene Resistenzmutation beim EGFR-mutierten NSCLC und erklärt etwa 50 bis 60% der Resistenzfälle unter Erst- und Zweitgenerations-TKI. Ihr Nachweis ist therapeutisch relevant, da bei T790M-positiven Patienten eine gezielte Behandlung mit EGFR-Tyrosinkinasehemmern der 3. Generation möglich ist.
Therapie
Bei nachgewiesener T790M-Mutation stehen EGFR-Tyrosinkinasehemmer der 3. Generation (z.B. Osimertinib, Aumolertinib) zur Verfügung, die den mutierten Rezeptor meist irreversibel hemmen.
Quellen
- ↑ C. Yun, K.E. Mengwasser, A.V. Toms, M.S. Woo, H. Greulich, K. Wong, M. Meyerson, & M.J. Eck, The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (6) 2070-2075, (2008).
- ↑ Zhang S, Zhu L, Xia B, Chen E, Zhao Q, Zhang X, Chen X, Chen X, Ma S. Epidermal growth factor receptor (EGFR) T790M mutation identified in plasma indicates failure sites and predicts clinical prognosis in non-small cell lung cancer progression during first-generation tyrosine kinase inhibitor therapy: a prospective observational study. Cancer Commun (Lond). 2018 May 22;38(1):28. doi: 10.1186/s40880-018-0303-2. PMID: 29789021; PMCID: PMC5993134.