Osilodrostat

Osilodrostat ist eine substituierte aromatische Verbindung mit der Summenformel C₁₃H₁₀FN₃. Sie enthält eine Imidazol-Partialstruktur und ist somit basisch. Das Molekulargewicht beträgt 227,2 g/mol.

Osilodrostat hemmt die Steroid-11β-Hydroxylase (CYP11B1). Sie katalysiert den letzten Schritt der Cortisolbiosynthese, die Umwandlung von 11-Desoxycortisol zu Cortisol. Der erhöhte Cortisolspiegel wird dadurch gesenkt.

Beim Morbus Cushing stimuliert der medikamentös getriggerte Abfall des Cortisolspiegels über einen Feedback-Mechanismus die ACTH-Sekretion, sodass ACTH-Werte über dem 10-Fachen der Obergrenze des Normbereichs auftreten können.^[1] Die Enzymblockade und die kompensatorische ACTH-Stimulation können zu einer Anreicherung von Steroidvorstufen und einer erhöhten Bildung adrenaler Androgene führen.^[1]

Osilodrostat hemmt außerdem die Aldosteronsynthase (CYP11B2). Durch die Hemmung von CYP11B1 und CYP11B2 kann es zu einer Anreicherung der mineralokortikoid wirksamen Vorstufe 11-Desoxycorticosteron kommen. Dies kann trotz verminderter Aldosteronsynthese zu Hypokaliämie, Flüssigkeitsretention und Hypertonie beitragen.^[2]

Osilodrostat wird rasch resorbiert (t_max ca. 1 Stunde), die orale Bioverfügbarkeit gilt als nahezu vollständig. Der Steady State wird an Tag 2 erreicht.^[1] Bei Patienten asiatischer Abstammung liegt die relative Bioverfügbarkeit etwa 20 % höher als bei anderen ethnischen Gruppen.^[1] Die Metabolisierung erfolgt über mehrere Cytochrom-P450-Enzyme (z.B. CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6) und UDP-Glucuronosyltransferasen, wobei kein einzelnes Enzym mehr als 25 % der Gesamt-Clearance trägt und rund die Hälfte der Clearance weder CYP- noch UGT-vermittelt ist. Klinisch relevante Interaktionen über ein einzelnes Enzym sind daher unwahrscheinlich.^[1]

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 4 Stunden, sodass im Vergleich zu anderen Wirkstoffen (z.B. Metyrapon) längere Dosierungsintervalle möglich sind. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend renal.^[1] Bei mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B/C) steigt die Exposition um das 1,4- bis 2,7-Fache, und die terminale Halbwertszeit verlängert sich auf 9,3 bzw. 19,5 Stunden.^[1]

Osilodrostat wird zur Behandlung des endogenen Cushing-Syndroms bei Erwachsenen eingesetzt.^[1]

Der Wirkstoff ist als Filmtablette zu 1 mg, 5 mg und 10 mg erhältlich und wird oral eingenommen, unabhängig von den Mahlzeiten.^[1]

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt zweimal täglich 2 mg Osilodrostat, bei Patienten asiatischer Abstammung zweimal täglich 1 mg.^[1] Die Dosis wird anhand des individuellen Ansprechens und der Verträglichkeit in Schritten von 1 bis 2 mg gesteigert, frühestens alle 1 bis 2 Wochen. Ziel ist eine Normalisierung des Cortisolspiegels. Dieser wird zunächst alle 1 bis 2 Wochen kontrolliert.^[1]

Die übliche Erhaltungsdosis liegt zwischen 2 und 7 mg zweimal täglich, die Höchstdosis beträgt 30 mg zweimal täglich.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen (≥ 1/10) von Osilodrostat zählen:^[1]

• Nebenniereninsuffizienz
• Hypokaliämie, verminderter Appetit
• Schwindel, Kopfschmerzen
• Tachykardie
• Hypotonie
• Erbrechen, Übelkeit, Diarrhö, Bauchschmerzen
• Ausschlag, Hirsutismus, Akne (bei Frauen)
• Myalgie, Arthralgie
• Fatigue, Ödem
• Testosteronanstieg im Blut (bei Frauen), ACTH-Anstieg im Blut

Häufige Nebenwirkungen (≥ 1/100 bis < 1/10) sind Synkope, allgemeines Unwohlsein, eine Verlängerung des QT-Intervalls im EKG sowie ein Anstieg der Transaminasen.^[1]

Bei einer QTc-Zeit über 480 ms vor oder während der Behandlung wird eine kardiologische Konsultation empfohlen; gegebenenfalls ist die Dosis zu senken oder die Behandlung zu unterbrechen.^[1] Eine bestehende Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie muss vor Therapiebeginn korrigiert und die Elektrolytkonzentrationen während der Therapie regelmäßig kontrolliert werden.^[1]

Auch die Cortisolkonzentration muss während der Behandlung und nach deren Abbruch regelmäßig überprüft werden, da die Cortisolsuppression nach Absetzen von Osilodrostat unabhängig von der verabreichten Dosis monatelang anhalten kann.^[1]

• Überempfindlichkeit gegen Osilodrostat oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

Die Anwendung während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Das Stillen soll während der Behandlung und für mindestens eine Woche nach Behandlungsende unterbrochen werden.^[1]

Im Oktober 2014 wurde Osilodrostat durch die Europäische Kommission als Orphan-Arzneimittel für die Behandlung des Cushing-Syndroms ausgewiesen.^[3] Im Januar 2020 erteilte die Europäische Kommission die Zulassung für die Behandlung des endogenen Cushing-Syndroms bei Erwachsenen.^[4]

In den USA erteilte die Food and Drug Administration (FDA) im März 2020 die Zulassung für erwachsene Patienten mit Morbus Cushing, bei denen eine Hypophysenoperation nicht durchführbar war oder nicht zur Remission geführt hatte.^[5] Im April 2025 erweiterte die FDA die Zulassung auf das endogene Cushing-Syndrom bei Erwachsenen, für die eine Operation nicht infrage kommt oder nicht kurativ war.^[6]

Grundlage der Zulassung war unter anderem die Phase-III-Studie LINC-3, eine offene, multizentrische Studie mit doppelblinder, randomisierter Entzugsphase bei 137 Patienten mit Morbus Cushing. Am Ende der 8-wöchigen Entzugsphase (Woche 34) hielten 86 % der unter Osilodrostat weiterbehandelten Patienten ein vollständiges Ansprechen aufrecht, gegenüber 29 % unter Placebo.^[7] In der ergänzenden Phase-III-Studie LINC-4 erreichten nach zwölf Wochen 77 % der mit Osilodrostat und 8 % der mit Placebo behandelten Patienten eine Normalisierung des mittleren freien Cortisols im 24-Stunden-Urin.^[8]