Nukleosid-modifizierte mRNA

Mithilfe von Nukleosid-modifizierter mRNA lässt sich in vivo oder in vitro in bestimmten Zellen die Produktion eines gewünschten Proteins induzieren. Bei der Anwendung exogener mRNA bestehen zwei wesentliche Herausforderungen:

• die Lebensdauer natürlicher mRNA ist sehr begrenzt – sie wird in Zellen meist innerhalb von Minuten bis wenigen Stunden abgebaut
• das angeborene Immunsystem erkennt und blockiert zellfremde mRNA, sobald diese über die Zellmembran in die Zelle gelangt

Um diese Herausforderungen zu umgehen, werden in der modRNA bestimmte Nukleoside verändert. Beispielsweise wird Uridin durch Pseudouridin oder N1-Methylpseudouridin ersetzt, oder Cytosin durch 5-Methylcytosin. Dadurch wird die Sekundärstruktur der modRNA verändert und ihre Erkennung durch das angeborene Immunsystem erschwert.

Ergänzend kann auch die gezielte Veränderung der untranslatierten Regionen (UTRs) die Stabilität und Lebensdauer der modRNA erhöhen und damit die produzierte Proteinmenge erhöhen.

Ein wichtiger Anwendungsbereich von modRNA ist die Herstellung von Impfstoffen, wie die Lipid-Nanopartikel (LPN) eingebetteten COVID-19-Impfstoffe. Darüber hinaus wird sie für die Krebstherapie und zu Forschungszwecken eingesetzt.

• Chien et al., Synthetic chemically modified mRNA (modRNA): toward a new technology platform for cardiovascular biology and medicine, Cold Spring Harb Perspect Med, 2014