Estimand

Das Konzept wurde durch das ICH-E9(R1)-Addendum (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) im Jahr 2019 formal eingeführt und ist seitdem ein zentrales Element klinischer Studienprotokolle.^[1]

Vor Einführung des Estimand-Konzepts wurden Endpunkte in klinischen Studien häufig nicht hinreichend präzise definiert. Es blieb unklar, wie mit Ereignissen umzugehen ist, die nach der Randomisierung eintreten und die Aussagekraft des Endpunkts beeinflussen – etwa ein vorzeitiger Studienabbruch, ein Wechsel der Medikation oder der Tod eines Probanden. Diese sogenannten interkurrenten Ereignisse ("intercurrent events") wurden unterschiedlich gehandhabt, was die Vergleichbarkeit von Studienergebnissen erschwerte.

Das Estimand-Framework löst dieses Problem, indem es bereits in der Planungsphase festlegt, wie solche Ereignisse im Rahmen der Zieldefinition zu berücksichtigen sind.^[2]

Ein Estimand setzt sich aus fünf Attributen zusammen:

Die zu vergleichenden Behandlungen bzw. Interventionen (z.B. Prüfmedikament versus Placebo oder Standardtherapie).

Die Patientenpopulation, für die die klinische Frage beantwortet werden soll – z.B. alle randomisierten Patienten mit einer bestimmten Diagnose und definierten Ein- und Ausschlusskriterien.

Die Zielgröße, die gemessen wird – z.B. die Veränderung eines Symptom-Scores nach 12 Wochen, ein binäres Ereignis (Ansprechen ja/nein) oder eine Zeit-bis-Ereignis-Variable.

Interkurrente Ereignisse sind Ereignisse, die nach Behandlungsbeginn eintreten und entweder die Messung des Endpunkts verhindern oder dessen Interpretation verändern. Das ICH-E9(R1)-Addendum definiert fünf Strategien für deren Handhabung:

• Treatment policy strategy: Das interkurrente Ereignis wird ignoriert; der Endpunkt wird unabhängig davon ausgewertet, ob das Ereignis eingetreten ist.
• Hypothetical strategy: Es wird hypothetisch gefragt, wie das Ergebnis ausgefallen wäre, wenn das interkurrente Ereignis nicht eingetreten wäre.
• Composite strategy: Das interkurrente Ereignis wird selbst Teil des Endpunkts – z.B. wird Therapieabbruch als Therapieversagen gewertet.
• While on treatment strategy: Nur Daten werden berücksichtigt, die vor dem interkurrenten Ereignis erhoben wurden.
• Principal stratum strategy: Die Auswertung beschränkt sich auf eine Teilpopulation, in der das interkurrente Ereignis definitionsgemäß nicht auftreten würde.

Das statistische Maß, das den Behandlungseffekt beschreibt – z.B. ein Mittelwertunterschied, ein relatives Risiko, eine Hazard Ratio oder eine Number Needed to Treat (NNT).

Eine randomisierte Studie untersucht, ob das blutdrucksenkende Medikament XY den systolischen Blutdruck besser senkt als Placebo. Nach der Randomisierung setzen einige Patienten die Studienmedikation wegen Nebenwirkungen vorzeitig ab, andere erhalten zusätzlich ein weiteres blutdrucksenkendes Medikament.

Ein möglicher Estimand könnte folgendermaßen definiert werden:

Dieser Estimand beantwortet folgende klinische Frage:

Wie groß ist der durchschnittliche Unterschied der Blutdrucksenkung zwischen Medikament XY und Placebo nach 12 Wochen, unabhängig davon, ob Patienten die Studienmedikation vollständig einnehmen oder im Studienverlauf eine zusätzliche antihypertensive Therapie benötigen?

Zum Vergleich könnte dieselbe Studie einen anderen Estimanden verwenden:

Dieser Estimand beantwortet eine andere klinische Frage:

Wie wirksam wäre Medikament XY gewesen, wenn alle Patienten die vorgesehene Behandlung während der gesamten Studiendauer erhalten hätten?

Obwohl beide Estimanden auf derselben Studie beruhen, beantworten sie unterschiedliche klinische Fragestellungen und können daher zu unterschiedlichen Ergebnissen führen.

Sensitivitätsanalysen dienen dazu zu prüfen, ob die Ergebnisse robust gegenüber alternativen Annahmen oder statistischen Methoden sind. Beispielsweise kann untersucht werden, ob unterschiedliche Annahmen über fehlende Werte zu vergleichbaren Ergebnissen führen.

Das klassische Intention-to-treat-Prinzip (ITT) wertet alle randomisierten Patienten entsprechend ihrer ursprünglichen Zuweisung aus, unabhängig von der tatsächlich erhaltenen Behandlung. Es entspricht im Estimand-Framework der treatment policy strategy für interkurrente Ereignisse. Allerdings beantwortet das ITT-Prinzip nicht immer die klinisch relevanteste Frage – etwa wenn ein Therapiewechsel nach Randomisierung den eigentlichen Behandlungseffekt verschleiert.^[3]

Regulatorische Behörden wie EMA und FDA sowie HTA-Institutionen (z.B. IQWiG, NICE) haben begonnen, das Estimand-Framework in ihre Bewertungen einzubeziehen, wobei unterschiedliche Perspektiven zur Gewichtung hypothetischer Strategien bestehen.

Das Estimand-Framework ist für alle Studien relevant, in denen ein Behandlungseffekt geschätzt wird. Besondere Herausforderungen bestehen bei:

• Non-Inferiority-Studien, bei denen die Wahl des Estimanden die Wahl der Nicht-Unterlegenheitsmarge und die Auswahl der Analysepopulation beeinflusst^[4]
• Komplexen adaptiven Studiendesigns (z.B. Plattformstudien, Basket-Trials), bei denen sich Populationen oder Therapiearme im Studienverlauf ändern^[5]
• Psychiatrischen Studien und anderen Indikationen mit hohen Abbruchraten, bei denen unterschiedliche Imputationsstrategien für fehlende Daten zu verschiedenen Estimanden führen^[6]

Die präzise Formulierung eines Estimanden vor Studienbeginn erhöht die Transparenz klinischer Studien und stellt sicher, dass die statistische Analyse tatsächlich die zugrundeliegende klinische Fragestellung beantwortet. Die fehlende Vorab-Definition des Estimanden kann dazu führen, dass verschiedene Analysen unterschiedliche klinische Fragen beantworten, ohne dass dies explizit gemacht wird.