Channelrhodopsin

Channelrhodopsin-1 und -2 (ChR1, ChR2) wurden 2002 und 2003 von Georg Nagel, Peter Hegemann und Ernst Bamberg in der Grünalge Chlamydomonas reinhardtii als direkt lichtgesteuerte Ionenkanäle beschrieben.^[1][2] 2005 zeigten Boyden und Kollegen, dass sich kultivierte Neuronen nach genetischer Expression von ChR2 durch Lichtpulse mit hoher zeitlicher Präzision aktivieren lassen.^[3] Etwa zeitgleich setzten weitere Arbeitsgruppen ChR2 in Neuronen und Modellorganismen ein.

2026 wurde Peter Hegemann, Georg Nagel und Karl Deisseroth der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre grundlegenden Beiträge zur Optogenetik verliehen.

Channelrhodopsine gehören zu den mikrobiellen Rhodopsinen (Typ-I-Rhodopsine). Sie unterscheiden sich damit grundlegend vom Rhodopsin der Wirbeltiernetzhaut, das ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor ist. Das Protein besteht aus sieben Transmembrandomänen. Als Chromophor dient all-trans-Retinal, das über eine protonierte Schiff-Base kovalent an einen Lysinrest gebunden ist.

Bei Belichtung isomerisiert das Retinal zu 13-cis-Retinal. Die folgende Konformationsänderung öffnet eine Ionenpore innerhalb des Proteins. ChR2 hat sein Absorptionsmaximum bei etwa 470 nm (blaues Licht). Bei ChR2 strömen Kationen in die Zelle ein, sodass die Membran depolarisiert wird. Nach Beendigung der Beleuchtung geht der Kanal innerhalb von Millisekunden wieder in einen geschlossenen Zustand über.

Durch Proteinengineering sowie durch die Identifikation weiterer natürlicher Channelrhodopsine wurden Varianten mit unterschiedlichen spektralen und kinetischen Eigenschaften entdeckt bzw. entwickelt:

• schnellere Kinetik (z.B. ChETA): ermöglicht höhere Stimulationsfrequenzen
• rotverschobene Absorption (z.B. Chrimson, Absorption bei etwa 590 nm): ermöglicht Kombination mit blau aktivierten Varianten
• Step-Function-Opsine: bleiben nach einem kurzen Lichtpuls länger geöffnet und lassen sich durch Licht anderer Wellenlänge wieder schließen
• Anionenkanal-Channelrhodopsine (ACR): kommen natürlich z.B. in der Alge Guillardia theta vor und ermöglichen eine schnelle Hemmung neuronaler Aktivität^[4]
• Kalium-Channelrhodopsine (KCR): ermöglichen aufgrund des Kaliumausstroms eine Hyperpolarisation und damit eine Hemmung neuronaler Aktivität^[5]

In einzelligen Grünalgen wie Chlamydomonas reinhardtii sitzen Channelrhodopsine im Bereich des Augenflecks (Stigma). Dort wirken sie als Photorezeptoren und beeinflussen den Schlag der Flagellen. So vermitteln sie die Phototaxis und Schreckreaktionen auf plötzliche Lichtänderungen. Dadurch kann die Alge ihre Schwimmrichtung an die Lichtbedingungen anpassen und günstige Bedingungen für die Photosynthese aufsuchen bzw. ungünstig starke Beleuchtung vermeiden.

In der Optogenetik wird das Gen eines Channelrhodopsins mit viralen Vektoren wie AAV oder Lentiviren sowie durch transgene bzw. Knock-in-Strategien in Zielzellen eingebracht. Über zelltypspezifische Promotoren wird es dort gezielt exprimiert. Die Methode wird vor allem in der Neurobiologie genutzt.

Mit ChR2 lassen sich Neuronen durch Lichtpulse gezielt depolarisieren und zur Bildung von Aktionspotenzialen anregen. Zur Hemmung von Neuronen dienen andere Werkzeuge, etwa anionen- oder kaliumsensitive Channelrhodopsine oder die lichtgetriebene Chloridpumpe Halorhodopsin. Über implantierte Lichtleiter lassen sich so definierte Neuronenpopulationen auch in lebenden Tieren wie der Maus steuern. Auf diese Weise können neuronale Schaltkreise und ihr Beitrag zu bestimmten Verhaltensweisen untersucht werden.

Am weitesten fortgeschritten ist der klinische Einsatz in der Ophthalmologie. Bei Erkrankungen wie der Retinitis pigmentosa gehen die Photorezeptorzellen zugrunde, während die nachgeschalteten Netzhautneurone teilweise erhalten bleiben. Diese können durch Gentransfer selbst lichtempfindlich gemacht werden. Je nach Konstrukt sind die Zielzellen die retinalen Ganglienzellen oder die Bipolarzellen.

2021 wurde bei einem Patienten mit fortgeschrittener Retinitis pigmentosa eine teilweise Wiederherstellung der Sehfunktion beschrieben. Er erhielt das rotverschobene Channelrhodopsin ChrimsonR per intravitrealer AAV-Transduktion in die retinalen Ganglienzellen. Eine spezielle Brille mit Kamera erfasst Helligkeitsänderungen in der Umgebung und projiziert sie als amberfarbene Lichtpulse auf die Netzhaut. Der Patient konnte damit Objekte wahrnehmen, lokalisieren und zählen.^[6]

Die optogenetische Gentherapie Sonpiretigen-Isteparvovec (MCO-010) nutzt ein künstliches Fusionsprotein ("multi-characteristic opsin"). Es besteht aus einem veränderten Channelrhodopsin aus Chlamydomonas reinhardtii, einer rotlichtempfindlichen Domäne aus Chlamydomonas noctigama und der Enhancer-Komponente mCherry. Durch diese Kombination reagiert es auf ein breites Lichtspektrum und ist bereits bei Umgebungslicht ohne Brille aktiv. Ein AAV2-Vektor bringt das Gen intravitreal in die ON-Bipolarzellen ein. Die Therapie wirkt unabhängig von der zugrunde liegenden Mutation. In einer ersten offenen Studie verbesserten sich bei vier erblindeten Patienten Sehfunktion, Formerkennung und Mobilität über 52 Wochen, ohne relevante Sicherheitsprobleme.^[7] Nach positiven Ergebnissen der randomisierten, scheinkontrollierten Studie RESTORE erhielt die FDA im September 2026 den Zulassungsantrag für Patienten mit Retinitis pigmentosa und schwerem Sehverlust zur Prüfung.^[8]

Für neurologische Erkrankungen wie die Parkinson-Krankheit oder Epilepsie wird Optogenetik derzeit (2026) vor allem zur Erforschung der zugrunde liegenden Schaltkreise eingesetzt. Eine therapeutische Anwendung am Menschen ist hier noch nicht absehbar.