Bepirovirsen
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LoslegenSynonym: GSK3228836
Englisch: bepirovirsen
Definition
Bepirovirsen ist ein experimentelles Antisense-Oligonukleotid zur Behandlung der chronischen Hepatitis B. Therapeutisches Ziel ist die sogenannte funktionelle Heilung, definiert als anhaltender Verlust des HBs-Antigens (HBsAg) zusammen mit einer nicht mehr quantifizierbaren Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA nach Therapieende.[1]
Struktur
Bepirovirsen ist ein synthetisches, einzelsträngiges, 2'-O-Methoxyethyl-(2'-MOE)-modifiziertes Antisense-Oligonukleotid aus 20 Nukleotiden.[2] Die Bindungsstelle des Wirkstoffs ist über die HBV-Genotypen hochkonserviert.[3]
Wirkmechanismus
Bepirovirsen bindet komplementär an die mRNAs des HBV einschließlich der prägenomischen RNA (pgRNA). Der Abbau der gebundenen viralen RNA erfolgt über einen RNase-H1-vermittelten Mechanismus, wodurch die Produktion viraler Proteine einschließlich des HBsAg vermindert wird.[3] Hohe HBsAg-Spiegel unterdrücken die wirtseigene Immunantwort – eine Absenkung des HBsAg könnte deren Wiederherstellung ermöglichen.[3]
Klinische Entwicklung
In einer Phase-2-Studie an Patienten mit chronischer HBV-Infektion führte Bepirovirsen in der Dosierung von 300 mg wöchentlich über 24 Wochen bei etwa 10 % der Teilnehmer zu einem anhaltenden Verlust von HBsAg und HBV-DNA.[1]
Eine weitere Phase-2-Studie untersuchte die sequenzielle Gabe von Bepirovirsen gefolgt von PEGyliertem Interferon alpha-2a und deutete darauf hin, dass sich damit Rückfallraten verringern lassen könnten.[4]
In zwei bestätigenden Phase-3-Studien mit Personen unter stabiler Therapie mit Nukleosid- oder Nukleotidanaloga erreichten rund 20 % der mit Bepirovirsen behandelten Teilnehmer am Ende des Behandlungszeitraums eine funktionelle Heilung, gegenüber keinem Teilnehmer unter Placebo. Der Effekt war bei niedrigeren Ausgangswerten des HBsAg ausgeprägter.[5]
Dosierung
In klinischen Studien wurde Bepirovirsen subkutan appliziert. Das in der Phase-2- und Phase-3-Entwicklung eingesetzte Schema umfasste eine wöchentliche Gabe von 300 mg über 24 Wochen, in Teilen der frühen Studien ergänzt durch initiale Aufsättigungsdosen.[1] Eine behördlich zugelassene Dosierungsempfehlung liegt nicht vor.
Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.
Nebenwirkungen
Zu den in den Studien berichteten unerwünschten Wirkungen zählen Lokalreaktionen an der Injektionsstelle, Pyrexie, Fatigue sowie Anstiege der Alanin-Aminotransferase (ALT).[1] In den Phase-3-Studien traten unter Bepirovirsen häufiger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) auf als unter Placebo.[5]
Zulassungsstatus
Für Bepirovirsen wurde bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) eine Zulassung zur Behandlung der chronischen Hepatitis B beantragt. Die FDA prüft den Antrag vorrangig ("Fast Track Designation"), nachdem der Wirkstoff als Therapiedurchbruch ("Breakthrough Therapy") eingestuft wurde, der einen "unmet medical need" (ungedeckten medizinischen Bedarf) abdeckt.[6]
Aktuell (Juli 2026) ist der Wirkstoff weder in den USA noch in der EU zugelassen.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 Yuen MF, Lim SG, Plesniak R, et al. Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection. N Engl J Med. 2022;387(21):1957–1968.
- ↑ Mak LY, Hui RW, Fung J, et al. Bepirovirsen (GSK3228836) in chronic hepatitis B infection: an evaluation of phase II progress. Expert Opin Investig Drugs. 2023;32(11):971–983.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 Han K, Theodore D, McMullen G, et al. Preclinical and Phase 1 Assessment of Antisense Oligonucleotide Bepirovirsen in Hepatitis B Virus-Transgenic Mice and Healthy Human Volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2022;11(10):1191–1202.
- ↑ Buti M, Heo J, Tanaka Y, et al. Sequential Peg-IFN after bepirovirsen may reduce post-treatment relapse in chronic hepatitis B. J Hepatol. 2025;82(2):222–234.
- ↑ 5,0 5,1 Hou J, Lim SG, Buti M, et al. Phase 3 Results of Bepirovirsen Treatment for Chronic Hepatitis B Virus Infection. N Engl J Med. 2026;394(24):2395–2406.
- ↑ GSK. Bepirovirsen accepted for priority review and granted Breakthrough Therapy Designation by the US FDA. Pressemitteilung, 28. April 2026. Verfügbar unter: gsk.com.