ADH1B

Das gleichnamige Gen liegt auf Chromosom 4 am Genlokus 4q23. Es gehört zum ADH-Gencluster, in dem alle sieben humanen ADH-Gene eng benachbart angeordnet sind.^[1]

Drei funktionell bedeutsame Allele kodieren β-Untereinheiten mit unterschiedlicher Kinetik. Die Werte in der Tabelle gelten für die jeweiligen Homodimere:

Beide Austausche betreffen Aminosäuren, die mit dem Coenzym NAD⁺ in Kontakt stehen. Das Coenzym wird dadurch schneller freigesetzt, und die Wechselzahl steigt gegenüber β1 um das 70- bis 80-Fache.^[1] Wegen seines hohen K_m-Werts wirkt sich die erhöhte Aktivität von β3 vor allem bei hohen Ethanolkonzentrationen aus.

Die Allele sind in verschiedenen Populationen unterschiedlich häufig. ADH1B*2 kommt in Ostasien bei etwa 75 % der Allele vor, in den meisten europäischen Populationen bei unter 5 %.^[2] ADH1B*3 findet sich vor allem bei Menschen afrikanischer Abstammung.^[1]

ADH1B gehört zur Superfamilie der mittelkettigen Dehydrogenasen/Reduktasen (MDR) und ist eine Oxidoreduktase. Die β-Untereinheit besteht aus 375 Aminosäuren und bindet zwei Zn²⁺-Ionen. Ein Zinkion ist am katalytischen Zentrum beteiligt, das zweite stabilisiert die Struktur.^[2] Jede Untereinheit gliedert sich in eine katalytische Domäne und eine coenzymbindende Domäne, an die NAD⁺ bindet.

Das enzymatisch aktive Protein ist ein Dimer. Die β-Untereinheit kann folgende Kombinationen bilden:

• Homodimere (ββ)
• Heterodimere mit der α-Untereinheit aus ADH1A (αβ)
• Heterodimere mit der γ-Untereinheit aus ADH1C (βγ)

Bei heterozygoten Trägern verschiedener ADH1B-Allele entstehen zusätzlich Dimere aus unterschiedlichen β-Varianten, etwa β1β2.^[1]

ADH1B katalysiert die NAD⁺-abhängige Oxidation von Ethanol zu Acetaldehyd:

$${\displaystyle \mathrm{E}\mathrm{t}\mathrm{h}\mathrm{a}\mathrm{n}\mathrm{o}\mathrm{l}\mathrm{+}\mathrm{N}\mathrm{A}{\mathrm{D}}^{\mathrm{+}}\mathrm{\rightleftharpoons }\mathrm{A}\mathrm{c}\mathrm{e}\mathrm{t}\mathrm{a}\mathrm{l}\mathrm{d}\mathrm{e}\mathrm{h}\mathrm{y}\mathrm{d}\mathrm{+}\mathrm{N}\mathrm{A}\mathrm{D}\mathrm{H}\mathrm{+}{\mathrm{H}}^{\mathrm{+}}}$$

Die Klasse-I-Isoenzyme aus α-, β- und γ-Untereinheiten stellen bei einer Blutalkoholkonzentration von etwa 1 ‰ rund 70 % der ethanoloxidierenden Kapazität der Leber. Den Großteil des Rests übernimmt die π-ADH (ADH4).^[1] Der entstehende Acetaldehyd wird anschließend vor allem durch die mitochondriale ALDH2 zu Acetat oxidiert.

Neben Ethanol setzt ADH1B weitere aliphatische Alkohole um. Mit hoher Affinität oxidiert es außerdem all-trans-Retinol zu Retinal und ist dadurch am Retinoidstoffwechsel beteiligt.^[2]

ADH1B ist ein zytosolisches Protein. Am stärksten wird es in Hepatozyten exprimiert, in hoher Menge zudem in Adipozyten des Fettgewebes.^[3] Im Fettgewebe korreliert eine verminderte ADH1B-Expression mit Adipositas und Insulinresistenz.^[4]

ADH1B*2 ist mit geringerem Alkoholkonsum und einem verminderten Risiko für eine Alkoholabhängigkeit assoziiert. Der Effekt ist in ostasiatischen Populationen am stärksten. Er wurde jedoch auch in Populationen europäischer und afrikanischer Abstammung nachgewiesen.^[5] Auch ADH1B*3 ist bei Menschen afrikanischer Abstammung mit einem verminderten Abhängigkeitsrisiko verbunden.^[6] In großen genomweiten Assoziationsstudien gehört ADH1B zu den stärksten Risikoloci für problematischen Alkoholkonsum.^[7]

Als Mechanismus wird eine lokal erhöhte Acetaldehydkonzentration diskutiert, die als unangenehm empfunden wird und so den Konsum begrenzt. Die Varianten beeinflussen die individuelle Anfälligkeit, bestimmen die Entwicklung einer Abhängigkeit aber nicht allein.

Eine ausgeprägte Flush-Reaktion nach Alkoholkonsum ist vor allem mit dem inaktiven ALDH2*2-Allel verbunden. Bei funktionstüchtiger ALDH2 führt eine erhöhte ADH1B-Aktivität nicht zwangsläufig zu einer starken Acetaldehydakkumulation, da es effizient weiter abgebaut wird.

• Ösophaguskarzinom: Träger des langsamen Allels ADH1B*1 haben bei Alkoholkonsum ein erhöhtes Risiko für Plattenepithelkarzinome der Speiseröhre. Das Risiko steigt zusätzlich in Kombination mit ALDH2*2.^[8]
• Fetales Alkoholsyndrom: Ein mütterliches ADH1B*3-Allel ist mit einem geringeren Risiko assoziiert.^[1]
• Pleiotropie: ADH1B-Varianten sind darüber hinaus mit zahlreichen weiteren Merkmalen assoziiert, darunter Erkrankungen des oberen Aerodigestivtrakts.^[9]