Tofersen

Tofersen ist ein Oligonukleotid mit 20 Basenresten. Die Summenformel ist C₂₃₀H₃₁₇N₇₂O₁₂₃P₁₉S₁₅. Die molare Masse beträgt 7.127,86 g/mol. Tofersen liegt bei Raumtemperatur als sterile, konservierungsmittelfreie, klare, farblose bis leicht gelbe Lösung vor.

Tofersen wird an die SOD1-mRNA gebunden und bewirkt dadurch den Katabolismus der SOD1-mRNA, sodass die SOD1-Proteinsynthese supprimiert wird. Es kommt zu einer Verringerung der Neurofilament-Leichtketten im Plasma der behandelten Patienten.^[1][2]

Tofersen wird nach intrathekaler Applikation im Liquorraum und in das ZNS verteilt. Bei monatlicher Dosierung findet keine oder nur eine geringe Speicherung statt. Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 bis 6 Stunden erreicht. Tofersen wird nicht über Cytochrom-P450-Isoenzyme metabolisiert, sondern durch Exonukleasen hydrolytisch abgebaut. Die Eliminationsroute wurde nicht untersucht. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 4 Wochen.^[2]

Tofersen ist bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose indiziert, bei denen eine Mutation im Gen der Superoxiddismutase 1 (SOD1) identifiziert wurde.^[2][3]

Tofersen steht in Form von einer Injektionslösung zur intrathekalen Anwendung zur Verfügung.^[2]

Als Einzeldosis werden 100 mg appliziert. Initial werden drei Einzeldosen im Abstand von 14 Tagen verabreicht. Danach sollte einmal alle 28 Tage eine Erhaltungsdosis verabreicht werden. Vor jeder Applikation müssen ca. 10 ml Liquor entnommen werden. Die gesamte Dosis soll als Bolus über 1 bis 3 Minuten appliziert werden.^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Tofersen sind:^[2]

• Schmerzen
• Fatigue
• Fieber
• Arthralgie, Myalgie
• Leukozytose und Eiweiß im Liquor

Unter der Anwendung von Tofersen wurde über schwerwiegende Fälle von aseptischer Meningitis, Myelitis und Radikulitis berichtet. Es kann ein erhöhter Hirndruck mit Papillenödem auftreten.

Wechselwirkungen sind bisher (2023) nicht bekannt.

Es gibt bisher (2023) keine Kontraindikationen.

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten bis zu einer subkutanen Dosierung von 30 mg/kgKG keine Hinweise auf embryo- oder fetotoxische Wirkungen. Ein Übertritt in die Muttermilch wurde nachgewiesen. Für die Behandlung von Schwangeren und Stillenden gibt es bisher keine Empfehlungen.^[2]

Tofersen hat im April 2023 von der FDA eine beschleunigte Zulassung erhalten.^[4] In Deutschland steht Tofersen im Rahmen eines Härtefallprogramms seit Anfang 2022 zur Verfügung, in das Patienten aufgenommen werden, bei denen eine SOD1-Mutation identifiziert wurde.^[5] Der CHMP der EMA hat Tofersen im Februar 2024 zur Zulassung als Orphan Drug empfohlen.^[3]

• N07XX22 - Andere Mittel für das Nervensystem

• MeSH: C000709090