Matrix-Metalloprotease

Struktur

Matrix-Metalloproteasen sind Metalloproteasen und gehören zur Gruppe der Zink-abhängigen Endopeptidasen. Sie bestehen insgesamt aus drei Domänen: Im N-terminalen Bereich befindet sich ein Signalpeptid, an das sich die Prodomäne anschließt. Diese enthält einen konservierten Cysteinrest (C) innerhalb des sogenannten Cystein-Switch-Motivs. Über die Thiolgruppe bindet die Prodomäne an das katalytische Zinkion (Zn²⁺), wodurch die MMP bis zur Abspaltung der Prodomäne ein inaktives Zymogen bleibt.

Auf die Prodomäne folgt die katalytische Domäne, die das Zinkion über drei Histidinreste (H) bindet. Die Konsensussequenz lautet: HEXGHXXGXXH, wobei "X" für jede beliebige Aminosäure stehen kann.

Die C-terminale Hämopexin-Domäne dient der Verankerung in der Zellmembran.

Aktivierung

Die Aktivierung erfordert die Abspaltung der Prodomäne. Dadurch wird das katalytische Zinkion freigelegt. Dies kann z.B. durch Plasmin, andere MMPs oder reaktive Sauerstoffspezies erfolgen.

Es sind insgesamt 23 humane Matrix-Metalloproteasen bekannt. Sie werden in folgende sechs Klassen unterteilt:

Die Matrix-Metalloproteasen haben eine physiologische, bei Fehlfunktion jedoch eine pathologische Wirkung auf den menschlichen Körper. Die Gegenspieler der Matrix-Metalloproteasen sind die TIMPs ("tissue inhibitor of metalloproteinase"). Sie sind körpereigene Protease-Inhibitoren, die speziell auf MMPs abzielen. Sie inhibieren die proteolytische Aktivität der Matrix-Metalloproteasen. Eine Dysbalance zwischen Matrix-Metalloproteasen und TIMPs lässt unterschiedliche pathologische Zustände entstehen.

Zu den Substraten von MMPs zählen verschiedene Extrazellulärproteine, z.B.:

• Kollagene
• Laminine
• Elastin
• Fibronectin
• Amelogenin
• Casein

Der Abbau der Extrazellularmatrix spielt eine wichtige Rolle in der embryologischen Entwicklung, Angiogenese, Wundheilung, Apoptose, Neuroregeneration, Reproduktion und im ossären Remodeling sowie bei der Funktion von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten.

Pathologische Prozesse, in denen Matrix-Metalloproteasen beteiligt sind, betreffen Erkrankungen wie:

• Diabetes
• rheumatoide Arthritis
• Arthrose
• Krebserkrankungen (Invasion und Metastasierung)
• neurodegenerative Erkrankungen (Alzheimer, MS, Parkinson)
• Parodontitis
• Leberzirrhose
• Lungenfibrose
• Otosklerose
• Atherosklerose
• dilatative Kardiomyopathie
• myokardiales Remodeling
• Epidermolysis bullosa
• Aortenaneurysma
• Ulzerationen in Magen, Kornea und Dekubitus

Mutationen von MMP-Genen führen zu einem gestörten Abbau der Extrazellularmatrix und verursachen folgende Erbkrankheiten:

• Torg-Winchester-Syndrom
• Multizentrische Osteolyse mit Arthropathie (MOA)
• Spondyloepimetaphysäre Dysplasie (SEMD, Typ Missouri)
• Metaphysäre Dysplasie (MDST, Typ Spahr)
• Amelogenesis imperfecta (AI)

Doxycyclin wird i.d.R. als Breitspektrumantibiotikum eingesetzt, da es die bakterielle Proteinbiosynthese verhindert. In niedriger Dosis zeigt es jedoch eine inhibierende Wirkung auf Matrix-Metalloproteasen. Sein Einsatz zur Behandlung verschiedener Erkrankungen (z.B. Krebserkankungen, Parodonitis, Atherosklerose) wird daher in klinischen Studien geprüft.

Zudem wurden Wirkstoffe (z.B. Marimastat, Cipemastat) synthetisiert, um Matrix-Metalloproteasen gezielt zu deaktivieren. Die klinischen Studien konnten jedoch keine zufriedenstellenden Ergebnisse liefern und wurden dementsprechend eingestellt.

• Cabral-Pacheco et al., The Roles of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Human Diseases, Int J Mol Sci, 2020
• Zitka et al., Matrix metalloproteinases, Curr Med Chem, 2010
• Djuric et al., Overview of MMP Biology and Gene Associations in Human Diseases, IntechOpen, 2017

• Springer Medizin: Matrix-Metalloproteinase, abgerufen am 8.1.2023
  
• Wikipedia: Matrix-Metalloproteasen, abgerufen am 8.1.2023
  
• Wikipedia: Matrix metalloproteinase, abgerufen am 8.1.2023