Rociletinib

Aktivierende Mutationen des Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) stellen bei einem Teil der nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome onkogene Treibermutationen dar. Sie führen zu einer gesteigerten Aktivität der intrazellulären EGFR-Tyrosinkinase und damit zur Aktivierung proliferations- und überlebensfördernder Signalwege.

EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation können diese Signalübertragung hemmen. Unter der Therapie kann jedoch eine erworbene Resistenz entstehen. Eine historisch besonders bedeutsame Ursache ist die T790M-Mutation des EGFR.

Rociletinib wurde gezielt als EGFR-TKI der dritten Generation zur Überwindung dieser Resistenz entwickelt. Klinisch untersucht wurde der Wirkstoff insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-mutiertem NSCLC nach Progression unter vorheriger EGFR-TKI-Therapie.

Rociletinib ist ein niedermolekularer, oral verfügbarer, acrylamidischer Tyrosinkinase-Inhibitor aus der Gruppe der EGFR-Inhibitoren. Die Substanz liegt als Hydrobromid vor. Die Summenformel des Wirkstoffs lautet: $${\displaystyle \mathrm{C}{\phantom{A}}_{27}\mathrm{H}{\phantom{A}}_{28}\mathrm{F}{\phantom{A}}_3\mathrm{N}{\phantom{A}}_7\mathrm{O}{\phantom{A}}_3}$$ Die molare Masse beträgt 555,56 g/mol.^[1][2]

Strukturell ist für die irreversible EGFR-Hemmung die Acrylamidgruppe maßgeblich, die als elektrophiles Michael-Akzeptor-Element mit einem Cysteinrest im ATP-Bindungszentrum von EGFR kovalent reagiert.^[2]

Der Wirkstoff ist chiralitätsfrei und trägt als dritte Generation zusätzlich strukturierte Substituenten zur Selektivität gegenüber EGFR mit aktivierenden Mutationen und T790M-Resistenzmutation bei.^[1]

Rociletinib ist ein irreversibler EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor.

Der Wirkstoff hemmt insbesondere:

• aktivierende EGFR-Mutationen
• den resistenzvermittelnden EGFR-T790M
• in geringerem Umfang den EGFR-Wildtyp

Durch die Hemmung der intrazellulären Tyrosinkinase wird die EGFR-vermittelte Signaltransduktion unterbrochen. Dadurch werden nachgeschaltete proliferations- und überlebensfördernde Signalwege gehemmt und das Wachstum EGFR-abhängiger Tumorzellen eingeschränkt.

Die vergleichsweise geringe Aktivität gegenüber EGFR-Wildtyp sollte die für ältere EGFR-TKI typischen, durch Wildtyp-EGFR-Hemmung bedingten Nebenwirkungen reduzieren.

Rociletinib bindet kovalent und damit irreversibel an mutiertes EGFR. Die Hemmung betrifft sowohl klassische aktivierende EGFR-Mutationen als auch EGFR mit der T790M-Resistenzmutation.

Die T790M-Mutation war insbesondere deshalb therapeutisch relevant, weil sie die Wirksamkeit früherer EGFR-TKI erheblich vermindern kann. Rociletinib sollte diese Resistenz überwinden und dadurch die EGFR-Signalübertragung erneut pharmakologisch kontrollierbar machen.

Rociletinib wurde für die orale Anwendung entwickelt. Im Rahmen der klinischen Entwicklung wurden unterschiedliche Formulierungen und Dosierungen untersucht.

Besondere klinische Bedeutung hatten aktive Metaboliten von Rociletinib. Diese wurden unter anderem mit einer Beeinflussung des Glukosestoffwechsels in Verbindung gebracht. Die daraus resultierende Hyperglykämie war eine charakteristische dosislimitierende beziehungsweise klinisch relevante Nebenwirkung der Substanz.

Für Rociletinib sind nur begrenzte Daten zu Wechselwirkungen verfügbar, da der Wirkstoff nicht zugelassen wurde und die klinische Entwicklung vorzeitig endete. In den untersuchten Studien wurden pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen daher nur eingeschränkt charakterisiert.^[2]

Pharmakokinetisch wurde eine Beteiligung von CYP2D6 an der Metabolisierung beschrieben; in einer Untersuchung führte die gleichzeitige Gabe des CYP2D6-Hemmstoffs Paroxetin jedoch nur zu einer geringen Abnahme der Exposition, sodass CYP2D6 für die Gesamtclearance offenbar nur eine begrenzte Rolle spielt.^[2]

Pharmakodynamisch ist die QTc-Verlängerung klinisch relevant; sie wurde dem aktiven Metaboliten M460 zugeschrieben und begründet die Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung anderer QT-verlängernder Arzneimittel.^[2]

Auch für Interaktionen mit dem Glukosestoffwechsel besteht nur eine begrenzte Evidenz; die in Studien beobachtete Hyperglykämie spricht jedoch für eine klinisch bedeutsame metabolische Toxizität, die bei Kombinationsbehandlungen berücksichtigt werden musste.^[2]

Rociletinib wurde insbesondere zur Behandlung eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms mit erworbener EGFR-T790M-Mutation nach vorheriger EGFR-TKI-Therapie untersucht.

Da die klinische Entwicklung eingestellt und der Zulassungsantrag zurückgezogen wurde, besteht heute keine zugelassene Indikation für Rociletinib.

Das Nebenwirkungsprofil von Rociletinib unterschied sich teilweise von dem früherer EGFR-TKI.

Besonders relevant waren:

• Hyperglykämie
• QTc-Zeit-Verlängerung
• gastrointestinale Beschwerden, darunter Diarrhö und Übelkeit bzw. Erbrechen
• kardiale Sicherheitsbedenken

Die Hyperglykämie stellte bereits in frühen klinischen Untersuchungen eine besonders auffällige unerwünschte Wirkung dar.

In der später publizierten TIGER-3-Studie trat eine Hyperglykämie Grad ≥ 3 bei 24 % der mit Rociletinib behandelten Patienten auf. Eine QTc-Verlängerung Grad ≥ 3 wurde bei 6,7 % beobachtet.^[3]

In einer frühen Studie mit insgesamt 130 Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC zeigte Rociletinib zunächst vielversprechende antitumorale Aktivität.

In einer damaligen Wirksamkeitsanalyse wurde bei auswertbaren Patienten mit nachgewiesener T790M-Mutation eine objektive Ansprechrate von 59 % berichtet.^[4]

Diese frühen Ergebnisse trugen zu erheblichen Erwartungen an Rociletinib als Drittgenerations-EGFR-TKI bei.

Die weitere Entwicklung erfolgte im Rahmen des TIGER-Studienprogramms.

Zu diesem gehörten unter anderem TIGER-X, TIGER-2 und die randomisierte Phase-III-Studie TIGER-3.

In TIGER-3 wurde Rociletinib mit einer Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC verglichen, deren Erkrankung nach vorausgegangener Standardtherapie fortgeschritten war.

Die Rekrutierung wurde jedoch vorzeitig beendet, nachdem die Entwicklung von Rociletinib 2016 eingestellt worden war. Insgesamt wurden 149 Patienten randomisiert.^[3]

Das mediane progressionsfreie Überleben betrug:

• 4,1 Monate unter Rociletinib 500 mg zweimal täglich,
• 5,5 Monate unter Rociletinib 625 mg zweimal täglich,
• 2,5 Monate unter Chemotherapie.

Aufgrund des vorzeitigen Abbruchs und der unvollständigen Rekrutierung konnte der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie nicht regulär beurteilt werden.

Rociletinib wurde unter dem vorgesehenen Handelsnamen Xegafri bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zur Zulassung eingereicht.

Vorgesehen war die Behandlung erwachsener Patienten mit NSCLC und nachgewiesener EGFR-T790M-Mutation nach vorheriger EGFR-gerichteter Therapie.

Der Hersteller zog den europäischen Zulassungsantrag im Mai 2016 zurück.^[5]

Zum Zeitpunkt des Rückzugs äußerte der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) insbesondere Bedenken, weil die Wirksamkeit nicht ausreichend beurteilbar war und Sicherheitsbedenken bestanden. Unter anderem wurden QT-Verlängerungen und schwere kardiale Ereignisse als Sicherheitsbedenken bewertet.^[5]

Parallel wurde die weitere klinische Entwicklung von Rociletinib eingestellt.

Rociletinib ist daher kein zugelassenes Arzneimittel.

Rociletinib ist heute vor allem aus pharmakologischer und onkologischer Entwicklungsperspektive relevant. Die Substanz verdeutlicht sowohl das Konzept der mutationsselektiven EGFR-Hemmung als auch die Schwierigkeiten bei der Entwicklung zielgerichteter Tumortherapeutika.

Dabei sind insbesondere drei Aspekte relevant:

1. Resistenzgerichtete Therapie: Rociletinib wurde gezielt entwickelt, um die durch EGFR-T790M vermittelte Resistenz gegenüber älteren EGFR-TKI zu überwinden.
2. Metabolitenabhängige Toxizität: Die Entwicklung zeigte, dass nicht nur die Zielselektivität des Ausgangswirkstoffs, sondern auch pharmakologisch aktive Metaboliten das klinische Sicherheitsprofil entscheidend beeinflussen können.
3. Frühe Ansprechdaten sind nicht mit einem gesicherten klinischen Nutzen gleichzusetzen: Obwohl frühe Studien eine relevante antitumorale Aktivität nahelegten, konnten die späteren Daten die für eine erfolgreiche Weiterentwicklung erforderliche Nutzen-Risiko-Bewertung nicht ausreichend stützen.

Rociletinib ist ein nicht zugelassener, irreversibler EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation. Er wurde insbesondere zur Behandlung von Patienten mit EGFR-T790M-positivem NSCLC nach Resistenzentwicklung gegenüber früheren EGFR-TKI entwickelt.

Der Wirkstoff zeigte in frühen klinischen Untersuchungen eine relevante antitumorale Aktivität. Die weitere Entwicklung wurde jedoch durch Unsicherheiten bezüglich der Wirksamkeit sowie relevante Nebenwirkungen – insbesondere Hyperglykämie, QTc-Verlängerung und kardiale Sicherheitsbedenken – beeinträchtigt.

2016 wurde die klinische Entwicklung eingestellt und der europäische Zulassungsantrag zurückgezogen. Rociletinib besitzt daher heute keine therapeutische Zulassung.