Rociletinib

Aktivierende Mutationen des Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) stellen bei einem Teil der nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome onkogene Treibermutationen dar. Sie führen zu einer gesteigerten Aktivität der intrazellulären EGFR-Tyrosinkinase und damit zur Aktivierung proliferations- und überlebensfördernder Signalwege.

EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation hemmen diese Signalübertragung. Unter der Therapie kann jedoch eine erworbene Resistenz entstehen. Eine besonders bedeutsame Ursache ist die T790M-Mutation des EGFR.

Rociletinib wurde gezielt als EGFR-TKI der dritten Generation zur Überwindung dieser Resistenz entwickelt. Klinisch untersucht wurde der Wirkstoff bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR-mutiertem NSCLC nach Progression unter vorheriger EGFR-TKI-Therapie.

Rociletinib ist ein niedermolekularer EGFR-Inhibitor mit Pyrimidin-Grundgerüst und Acrylamidgruppe. In der späteren klinischen Entwicklung wurde die Substanz als Hydrobromid eingesetzt. Die Summenformel ist C₂₇H₂₈F₃N₇O₃, die molare Masse beträgt 555,56 g/mol. Rociletinib ist achiral.^[1]

Rociletinib ist ein irreversibler, mutationsselektiver EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor. Die Acrylamidgruppe reagiert als elektrophiler Michael-Akzeptor mit dem Cysteinrest Cys797 im ATP-Bindungszentrum der EGFR-Kinasedomäne und bindet so kovalent an den Rezeptor.

Gehemmt werden klassische aktivierende EGFR-Mutationen und EGFR mit der resistenzvermittelnden T790M-Mutation, während der EGFR-Wildtyp nur in geringem Umfang inhibiert wird.^[2] Durch die Hemmung der intrazellulären Tyrosinkinase wird die EGFR-vermittelte Signaltransduktion unterbrochen. Dadurch werden nachgeschaltete proliferations- und überlebensfördernde Signalwege gehemmt und das Wachstum EGFR-abhängiger Tumorzellen eingeschränkt.

Da die T790M-Mutation die Wirksamkeit früherer EGFR-TKI erheblich vermindert, sollte Rociletinib diese Resistenz überwinden. Die vergleichsweise geringe Aktivität gegenüber dem EGFR-Wildtyp sollte zudem die für ältere EGFR-TKI typischen, durch Wildtyp-EGFR-Hemmung bedingten Nebenwirkungen reduzieren.^[2]

Rociletinib wird überwiegend durch Amidhydrolyse verstoffwechselt: Die Carboxylesterase 2 (CES2) bildet den Metaboliten M502, der durch die polymorphe N-Acetyltransferase 2 (NAT2) zu M544 acetyliert oder durch weitere Amidhydrolyse zu M460 umgesetzt wird. Langsame Acetylierer weisen daher eine höhere Exposition gegenüber M502 und M460 auf.^[3] In-vitro-Daten sprechen für eine Beteiligung von CYP2C8 und – in geringerem Umfang – CYP2D6 am Metabolismus. Klinisch bedeutsam war vor allem M502, das den IGF-1-Rezeptor und den Insulinrezeptor hemmt und so über eine Insulinresistenz eine Hyperglykämie auslöst.

Rociletinib hemmt in vitro moderat CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19, sodass bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin, NSAR oder Clopidogrel Vorsicht geboten ist.^[4] Aufgrund einer möglichen QTc-Verlängerung ist die gleichzeitige Gabe anderer QT-verlängernden Arzneimittel risikobehaftet.^[5]

Rociletinib wurde zur Behandlung eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten EGFR-mutierten NSCLC mit erworbener EGFR-T790M-Mutation nach vorheriger EGFR-TKI-Therapie untersucht. Es besteht derzeit (2026) keine zugelassene Indikation für Rociletinib.

Das Nebenwirkungsprofil von Rociletinib unterscheidet sich teilweise von dem früherer EGFR-TKI.

Relevant sind z.B.:

• Hyperglykämie
• QTc-Verlängerung
• gastrointestinale Beschwerden, darunter Diarrhö und Übelkeit bzw. Erbrechen
• schwerwiegende kardiale Ereignisse

Die Hyperglykämie war bereits in frühen klinischen Untersuchungen eine besonders auffällige unerwünschte Wirkung. Unter den kardialen Ereignissen wurden in den Unterlagen zum FDA-Verfahren unter anderem ein Fall einer Torsade-de-pointes-Tachykardie und zwei plötzliche Todesfälle beschrieben.^[5] In einer später publizierten Studie trat eine Hyperglykämie Grad ≥ 3 bei 24 % der mit Rociletinib behandelten Patienten auf. Eine QTc-Verlängerung Grad ≥ 3 wurde bei 6,7 % beobachtet.^[6]

In den frühen TIGER-X- und TIGER-2-Studien zeigte Rociletinib eine antitumorale Aktivität bei EGFR-mutiertem NSCLC. Die zunächst berichteten hohen Ansprechraten fielen bei ausschließlicher Berücksichtigung bestätigter Remissionen jedoch deutlich niedriger aus.^[7][8]

Die Phase-III-Studie TIGER-3 verglich Rociletinib mit einer platinbasierten Chemotherapie nach Versagen vorheriger Therapien. Nach dem Entwicklungsstopp wurde die Rekrutierung vorzeitig beendet. Die Ergebnisse deuteten auf ein um wenige Monate verlängertes progressionsfreies Überleben hin, erlaubten jedoch keine abschließende Beurteilung der Wirksamkeit.^[6]

Den Antrag auf beschleunigte Zulassung (Accelerated Approval) in den USA lehnte die FDA im April 2016 ab.^[8] In der EU zog der Hersteller den Zulassungsantrag unter dem vorgesehenen Handelsnamen Xegafri im Mai 2016 zurück; der CHMP hielt die Wirksamkeitsdaten für unzureichend und wertete QT-Verlängerungen sowie schwere kardiale Ereignisse als Sicherheitsbedenken.^[9] Rociletinib besitzt daher keine Arzneimittelzulassung. Parallel wurde mit Osimertinib ein EGFR-TKI der dritten Generation für das T790M-positive NSCLC zugelassen.^[8]