Motilin

Motilin wird durch das MLN-Gen auf Chromosom 6 am Genlokus 6p21.31 kodiert.

Struktur

Humanes Motilin ist ein lineares Polypeptid aus 22 Aminosäuren. Die N-terminale Region gilt als Minimalstruktur für die Bindung an den Motilinrezeptor (MLN-R) und für die biologische Aktivität. Der C-terminale Bereich bildet eine α-Helix, welche die Bindungsstabilität erhöht und den Abbau durch Proteasen verlangsamt. Die N-terminale Sequenz ist unter Säugetieren und Vögeln hoch konserviert. Bei Nagetieren (Maus, Ratte) ist das Motilin-Gen hingegen pseudogenisiert, sodass diese Spezies kein funktionelles Motilin bilden.^[2]

Synthese und Sekretion

Motilin wird in den M-Zellen der Dünndarmmukosa als Prohormon synthetisiert und nach proteolytischer Prozessierung in die Blutbahn sezerniert. Im nüchternen Zustand zeigt der Plasmaspiegel beim Menschen ein zyklisches Muster mit einem Intervall von etwa 100 Minuten, das zeitlich mit dem Auftreten der Phase III des Magen-MMC korreliert. Nach der Nahrungsaufnahme sinkt die Motilinkonzentration ab und bleibt während der Verdauungsphase auf niedrigem Niveau.^[2]

Rezeptor

Motilin entfaltet seine Wirkung über den G-Protein-gekoppelten Rezeptor MLN-R, der hauptsächlich auf enterischen Neuronen und glatten Muskelzellen des Gastrointestinaltrakts exprimiert wird. Der MLN-R ist strukturell eng mit dem Ghrelinrezeptor (GHS-R1a) verwandt und gilt als dessen Schwesterrezeptor. Die intrazelluläre Signaltransduktion erfolgt über Gq-Protein → Phospholipase C → Inositoltriphosphat (IP₃) und Diacylglycerin, was zu einem Anstieg des intrazellulären Calciums und zur Muskelkontraktion führt.^[2]

Die Motilinsekretion wird durch verschiedene Reize moduliert:

• Stimulierend: Duodenale Alkalisierung, mechanischer Druck im Duodenum durch Magensaft, Galle und Pankreassekret, Acetylcholin (direkt auf M-Zellen), Serotonin (5-HT, über cholinerge Vermittlung), Bombesin, Prostaglandin E₂, Magendehnung (postprandial, transient)
• Hemmend: Duodenale Nährstoffe (Glukose, Aminosäuren), Somatostatin, Insulin, noradrenerge (α-adrenerge) Stimulation

Die Freisetzung unterliegt einer positiven Rückkopplungsschleife: Motilin stimuliert die Ausschüttung von 5-HT und Acetylcholin aus enterischen Neuronen, die wiederum die Motilinsekretion der M-Zellen verstärken.^[2]

Motilin löst Phase 3 des gastralen MMC im Nüchternzustand aus und fördert so die Magenentleerung sowie die Weiterbewegung von Speiseresten, Schleim und Bakterien in Richtung Kolon. Dieser Mechanismus dient der Prävention einer bakteriellen Überwucherung des Dünndarms. Beim Menschen gilt Motilin darüber hinaus als peripheres Hungersignal, das über Vagusafferenzen an das ZNS weitergeleitet wird.^[2]

Die Signalübermittlung zur glatten Muskulatur erfolgt über drei Wege:

• Direkte Aktivierung von MLN-Rs auf glatten Muskelzellen (myogener Weg)
• Aktivierung enterischer Neurone des Plexus myentericus mit nachfolgender ACh-Freisetzung (neurogener Weg)
• Aktivierung des vagus-vagalen Reflexbogens über 5-HT₃-Rezeptoren auf Vagusafferenzen

Darüber hinaus stimuliert Motilin die Sekretion von Magensäure, Pepsinogen, Insulin (indirekt über vagale Reflexe und 5-HT), Somatostatin sowie Pankreas-Bikarbonat und -Proteinen. Außerdem fördert es die Kontraktion der Gallenblase und erhöht den Tonus des unteren Ösophagussphinkters.^[2]

MLN-R-Expression wurde auch im Hypothalamus, Hippocampus und weiteren ZNS-Strukturen nachgewiesen. Die funktionelle Bedeutung dieser zentralen Rezeptoren für die gastrointestinale Motilität ist jedoch bisher (2026) nicht abschließend geklärt, da Motilin als hydrophiles Peptid die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann.^[2]

Bei der diabetischen und idiopathischen Gastroparese ist die MMC-Aktivität reduziert. Motilinagonisten wie Erythromycin (niedrig dosiert) und der selektive MLN-R-Agonist Metoclopramid-verwandte Substanzen werden als Prokinetika eingesetzt, um die Magenentleerung zu beschleunigen.

Eine Motilinexpression wurde außerhalb des Gastrointestinaltrakts auch in der Schilddrüse beschrieben. Ein möglicher Zusammenhang zwischen ektoper Motilinsekretion und dem Auftreten einer Diarrhoe bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom wird diskutiert, ist jedoch bisher (2026) nicht abschließend belegt.^[3]