Interferonopathie

Typ-I-Interferone (v.a. IFN-α und IFN-β) sind essentielle Bestandteile der angeborenen Immunabwehr, insbesondere gegen virale Infektionen. Ihre Produktion erfolgt nach Aktivierung zellulärer Sensoren, die zytosolische DNA oder RNA erkennen. Die Interferonantwort führt zur Hochregulation antiviraler Gene und Immunmodulation.

Bei Interferonopathien ist diese Reaktion unabhängig von einem infektiösen Auslöser pathologisch verstärkt. Ursache ist eine fehlregulierte Aktivierung der Interferonantwort, die meist durch Mutationen in Genen verursacht wird, die an der Erkennung, dem Metabolismus oder der Regulation von Nukleinsäuren beteiligt sind (z.B. TREX1, RNASEH2A oder IFIH1). Diese Mutationen führen zu einer Akkumulation endogener Nukleinsäuren oder zu einer fehlgeleiteten Signalerkennung, was eine dauerhafte Überproduktion und eine konstitutive Expression interferon-stimulierter Gene (ISGs) auslöst. Die chronische Interferonaktivierung verursacht autoinflammatorische und autoimmune Manifestationen, die das klinische Bild der Interferonopathien bestimmen.

Klinisch zeigen sich Interferonopathien sehr heterogen, häufig mit neurologischen, kutanen und systemischen Symptomen. Zu den typischen Erkrankungen zählen das Aicardi-Goutières-Syndrom, die STING-assoziierte Vaskulopathie (SAVI), das Proteasom-assoziierte autoinflammatorische Syndrom (PRAAS) sowie bestimmte monogene Formen des systemischen Lupus erythematodes.

Die Diagnose einer Interferonopathie erfolgt durch eine Kombination aus klinischer Beurteilung, genetischer Analyse und dem Nachweis einer gesteigerten Typ-I-Interferon-Signatur. Da die direkte Messung von Typ-I-Interferonen im Serum technisch schwierig und wenig sensitiv ist, wird stattdessen die Expression von Interferon-stimulierten Genen bestimmt. Hierzu werden molekulare Methoden wie RT-qPCR oder gene expression profiling eingesetzt, welche die Transkripte von ISGs (z. B. IFIT1, ISG15, OAS1, MX1, IFI44L, IFI27) quantifizieren.

• Crow YJ et al. Type I interferonopathies: Mendelian disorders of dysregulated interferon signalling. Nat Rev Immunol. 15(12): 697–708. 2015
• Rodero und Crow. Type I interferon–mediated monogenic autoinflammation: The type I interferonopathies, a conceptual overview. J Exp Med. 213(12): 2527–2538. 2016