Effluxpumpen-Inhibitor
1. Definition
Effluxpumpen-Inhibitoren, kurz EPI, sind Arzneimittel, die die Zytostatikaresistenz überwinden sollen.
2. Hintergrund
Die Chemotherapie mit Zytostatika ist ein Grundpfeiler bei der Behandlung von Tumorerkrankungen. Aus diesem Grund ist die Zytostatikaresistenz, die Unempfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber der Chemotherapie, ein großes Problem. Die Suche nach neuen Substanzen, die diese überwinden können, ist ein intensiv verfolgtes Ziel der pharmakologischen Forschung.
Ein Mechanismus, der Zytostatikaresistenzen häufig zugrunde liegt, ist die vermehrte Expression von Effluxpumpen – Arzneistofftransporter, die die Zytostatika wieder aus der Zelle heraustransportieren. Auf diese Weise wird die intrazelluläre Konzentration des Zytostatikums verringert und die Zelle ist vor seiner schädigenden Wirkung geschützt.
3. Wirkmechanismus
Um die Zytostatikaresistenz zu überwinden, gibt es prinzipiell zwei Möglichkeiten: Zum einen können zytotoxische Medikamente die Resistenzmechanismen selbst umgehen. Eine andere Möglichkeit ist ein Medikament, das selbst nicht zytotoxisch wirkt, aber die Resistenzmechanismen blockieren kann, so dass ein kombiniert gegebenes Zytostatikum wieder wirksam wird. Dieser Mechanismus liegt Effluxpumpen-Hemmern zugrunde. Sie blockieren die Effluxpumpen und erhöhen somit intrazelluläre Zytostatikakonzentration.
4. Problematik
Ein Problem bei Effluxpumpen-Inhibitoren ist, dass Zytostatikaresistenzen meist multifaktoriell bedingt sind. Das bedeutet, dass nicht nur die Expression der Effluxpumpen gesteigert ist, sondern noch weitere Merkmale der Zelle verändert sind, die zu einer Resistenz beitragen. Teilweise konnte beobachtet werden, dass durch die Hemmung des einen Resistenzmechanismus ein anderer hochreguliert wurde.
Bisher entwickelte Effluxpumpen-Inhibitoren konnten Zellen wieder sensitiver für eine Chemotherapie machen, jedoch nicht eine Resistenz gänzlich überwinden.
Weiterhin muss bedacht werden, dass Effluxpumpen auch für die Funktion normaler Zellen wichtig sind. Ihre Hemmung kann zu Nebenwirkungen führen.
Insgesamt erscheint der Ansatz vielversprechend, insbesondere bei der Resistenz gegenüber lipophilen und positiv geladenen Zytostatika (z. B. Anthrazyklinen).
5. Beispiele
5.1. Verapamil
Schon 1981 gelang es mit Verapamil, in vitro eine Resistenz gegenüber Vincristin, verursacht durch eine vermehrte Effluxpumpen-Expression, zu überwinden.
In vivo sind die Mechanismen wie erwähnt allerdings komplexer und auch die kardiotoxische Wirkung von Verapamil verhinderte die Gabe in der benötigten Dosis.
5.2. Ciclosporin
Ciclosporin besitzt neben seiner immunsuppressiven Wirkung auch die Fähigkeit, Effluxtransporter zu hemmen. Hinsichtlich seiner Wirksamkeit gibt es widersprüchliche Ergebnisse. Die Ergebnisse von Studien, die keinen Vorteil durch Ciclosporin ergaben, beruhen aber vermutlich auf einer ungeeigneten Auswahl der Probanden oder einer zu geringen Dosierung von Ciclosporin. Eine großangelegte amerikanische Studie der „Southwest Oncology Group“ konnte bei AML-Patienten eine Verbesserung hinsichtlich der Rezidivfreiheit sowie des Gesamtüberlebens beobachten.