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Effluxpumpen-Inhibitor

1 Definition

Effluxpumpen-Inhibitoren sind neuartige Arzneimittel, die die Zytostatikaresistenz überwinden sollen.

2 Hintergrund

Die Chemotherapie mit Zytostatika stellt einen der Grundpfeiler bei der Behandlung von Tumorerkrankungen dar. Aus diesem Grund ist die Zytostatika-Resistenz, die Unempfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber der Chemotherapie, ein großes Problem und die Suche nach neuen Substanzen, die diese überwinden können, ein intensiv verfolgtes Ziel aktueller Forschung.

Ein Mechanismus, der Zytostatikaresistenzen häufig zugrunde liegt, ist die vermehrte Expression von Effluxpumpen – Arzneistofftransporter, die die Zytostatika wieder aus der Zelle heraustransportieren. Auf diese Weise wird die intrazelluläre Konzentration des Zytostatikums verringert und die Zelle ist vor seiner schädigenden Wirkung geschützt; sie ist resistent.

3 Wirkmechanismus

Um die Zytostatikaresistenz zu überwinden, gibt es prinzipiell zwei Möglichkeiten: Das zytotoxische Medikament kann auf eine Weise wirken, die die Resistenzmechanismen umgeht. Eine andere Möglichkeit ist ein Medikament, das selbst nicht zytotoxisch wirkt, aber die Resistenzmechanismen blockieren kann, so dass ein kombiniert gegebenes Zytostatikum wieder wirksam wird. Auf diese Weise wirken Effluxpumpen-Hemmer.

Indem sie die Effluxpumpen hemmen, blockieren sie einen der wichtigsten Mechanismen, die Zytostatikaresistenzen verursachen. Die intrazelluläre Zytostatikakonzentration erhöht sich wieder und sie können ihre zytotoxische Wirkung in der Tumorzelle entfalten.

4 Problematik

Ein Problem bei Effluxpumpen-Inhibitoren ist, dass Zytostatikaresistenzen meist multifaktoriell bedingt sind. Das bedeutet, dass nicht nur die Expression der Effluxpumpen gesteigert ist, sondern noch weitere Merkmale der Zelle verändert sind, die zu einer Resistenz beitragen. Teilweise konnte sogar schon beobachtet werden, dass durch die Hemmung des einen Resistenzmechanismus ein anderer hochreguliert wurde.

Bisher entwickelte Effluxpumpen-Inhibitoren konnten Zellen wieder sensitiver für eine Chemotherapie machen, jedoch nicht eine Resistenz gänzlich überwinden. Daher wird zur Zeit getestet, sie mit weiteren Medikamenten zu kombinieren, um bessere Ergebnisse zu erzielen.

Weiterhin muss bedacht werden, dass Effluxpumpen auch für die Funktion normaler Zellen wichtig sind. Ihre Hemmung kann zu Nebenwirkungen führen.

Insgesamt erscheint der Ansatz auf jeden Fall recht vielversprechend, insbesondere bei der Resistenz gegenüber lipophilen und positiv geladenen Zytostatika (z. B. Anthrazyklinen).

5 Beispiele

5.1 Verapamil

Schon 1981 gelang es mit Verapamil, in vitro eine Resistenz gegenüber Vincristin, verursacht durch eine vermehrte Effluxpumpen-Expression, zu überwinden.

In vivo sind die Mechanismen wie erwähnt allerdings komplexer und auch die kardiotoxische Wirkung von Verapamil verhinderte die Gabe in der benötigten Dosis.

5.2 Cyclosporin A

Cyclosporin A besitzt neben seiner immunsuppressiven Wirkung auch die Fähigkeit, Effluxtransporter zu hemmen. Hinsichtlich seiner Wirksamkeit gibt es widersprüchliche Ergebnisse. Die Ergebnisse von Studien, die keinen Vorteil durch Ciclosporin ergaben, beruhen aber vermutlich auf einer ungeeigneten Auswahl der Probanden oder einer zu geringen Dosierung von Cyclosporin A. Eine großangelegte amerikanische Studie der „Southwest Oncology Group“ konnte bei AML-Patienten eine Verbesserung hinsichtlich der Rezidivfreiheit sowie des Gesamtüberlebens beobachten.

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