Transforming growth factor β

Das Zytokin Transforming growth factor beta (TGF-ß) gehört zur Gruppe der Transforming growth factors (TGF), die wichtig für die Embryogenese sind, aber auch im adulten Organismus viele grundlegende Zellfunktionen regulieren.

Von TGF-ß sind bisher 3 Isoformen bekannt (TGF-ß 1-3).

TGF-ß erfüllt eine Vielzahl an verschiedenen Funktionen im Organismus: Es reguliert die Proliferation, Differenzierung, Apoptose und Adhäsion von Zellen. Dabei ist der genaue Einfluss von TGF-ß auf diese Abläufe stark kontextabhängig, sie ist insbesondere abhängig von der Art und dem Differenzierungsgrad der Zelle. Überwiegend wirkt TGF-ß aber

• antiproliferativ (Über p15 und p21 werden Cycline blockiert, die sonst das Retinoblastoma-Protein (Rb) phosphorlieren. Rb bleibt auf diese Weise aktiv und kann einen für die Proliferation notwendigen Transkriptionsfaktor binden und blockieren und somit die Proliferation hemmen.)
• fördernd auf die Differenzierung der Zelle
• proapoptotisch
• adhäsiv (TGF-ß fördert die Synthese von Molekülen der Extrazellulärmatrix, insbesondere von Kollagen Typ 1.)
• immunsuppressiv
• antiangionetisch (die Gefäßneubildung hemmend)
• als negativer Regulator der Hämatopoese
• wichtiger Faktor der Wundheilung

TGF-ß bindet an Serin/ Threonin-Rezeptokinasen (=MAP-Kinasen), die daraufhin die intrazellulären R-Smads (Smad 2 und Smad 3) phosphorylieren. Smad 2 und 3 können in phosphorylierter Form einen oligomeren Komplex mit Smad 4 bilden, in den Kern wandern und dort die Expression bestimmter Gene stimulieren oder hemmen – abhängig von weiteren Co-Aktivatoren oder -Repressoren.

Smad 6 und 7 können die Interaktion von Smad 2 und 3 mit Smad 4 unterbinden und somit die Signalweiterleitung blockieren. Ihre Expression wird durch die TGF-ß-Rezeptoren stimuliert, so dass eine negative Rückkopplung besteht.

Da TGF-ß im Körper viele Funktionen erfüllt, ist es auch in eine Vielzahl von Pathomechanismen involviert. Wichtig ist hier insbesondere der stimulierende Effekt von TGF-ß auf die Kollagensynthese. So wird TGF-ß mit dem kardialen Remodeling und Herzversagen nach Myokardinfarkt, aber auch dem Umbau des Lungengewebes bei Atemwegserkrankungen in Verbindung gebracht.

Auch für die diabetische Nierenschädigung wird TGF-ß mit verantwortlich gemacht: Ein erhöhter Blutzucker stimuliert vermutlich die Sekretion von TGF-ß und somit indirekt die Kollagensynthese.

Aber auch bei Krebserkrankungen kann TGF-ß eine wichtige Rolle spielen: Zunächst wirkt TGF-ß auf Grund seiner antiproliferativen, proapoptotischen und antiangionetischen Wirkung als Tumorsuppressor. Allerdings kann sich die Reaktion der Krebszellen auf TGF-ß im Laufe der Krebserkrankung ändern, sie reagieren dann nicht mehr mit Zellzyklusarrest und Apoptose und TGF-ß fördert nunmehr die Progression der Krebserkrankung, indem es die Krebszellen durch seine immunsuppressive Wirkung vor dem Immunsystem schützt.