S-Nitrosylierung
Englisch: S-nitrosylation, S-nitrosation, SNO formation, thiol nitrosylation
Definition
Als S-Nitrosylierung bezeichnet man die kovalente Bindung einer Nitrosyl-Gruppe (-NO) an die Thiolgruppe eines Cysteinrests in Proteinen. Dabei entsteht durch Addition ein S-Nitrosothiol (R-SNO). Die S-Nitrosylierung ist eine reversible Form der posttranslationalen Modifikation und stellt einen wichtigen redoxabhängigen zellulären Signalmechanismus dar.
Biochemie
S-Nitrosothiole (R-SNO) entstehen zumeist nicht durch direkte Reaktion mit freiem NO, sondern über nitrosierende Äquivalente wie N2O3, metallabhängige NO-Komplexe oder durch Transnitrosylierung zwischen bereits nitrosylierten Proteinen und Zielthiolen. Ob ein bestimmtes Cystein im Protein modifizierbar ist, wird durch die Mikroumgebung und elektrostatische Wechselwirkungen bestimmt. Die Regulation erfolgt dynamisch über enzymatische Denitrosylierungsmechanismen, vor allem das Thioredoxin-System und die GSNO-Reduktase (GSNOR), die SNO-Gruppen entfernen und damit die Halbwertszeit der Modifikation bestimmen.
Physiologie
Als redox-abhängiger Signalmechanismus moduliert die S-Nitrosylierung die Aktivität zahlreicher Enzyme, Rezeptoren und Ionenkanäle. Sie beeinflusst vaskuläre Funktionen, etwa durch Feinabstimmung der glatten Gefäßmuskulatur und der endothelialen NO-Synthese. Darüber hinaus wirkt die S-Nitrosylierung in der zellulären Stressantwort durch vorübergehende Pufferung reaktiver Thiolgruppen stabilisierend und steuert Protein-Protein-Interaktionen sowie intrazelluläre Signalwege.
Pathophysiologie
Störungen im Gleichgewicht zwischen Nitrosylierung und Denitrosylierung sind ein relevanter Pathomechanismus. Übermäßige oder fehlplatzierte S-Nitrosylierung kann wichtige Proteinfunktionen hemmen. Das trifft u.a. bei neurodegenerativen Erkrankungen zu, bei denen Fehlfaltung und mitochondrialer Stress durch aberrante SNO-Modifikationen verstärkt werden. Umgekehrt führt eine unzureichende S-Nitrosylierung, etwa aufgrund erhöhter GSNOR-Aktivität, zum Funktionsverlust protektiver SNO-Signalwege. Diese Fehlsteuerung wird mit kardiovaskulären Erkrankungen und entzündlichen Prozessen in Verbindung gebracht.
Literatur
- Foster MW, et al.: Protein S-nitrosylation in health and disease: a current perspective. Trends Mol Med., 2009.
- Stamler JS, et al.: S-nitrosylation of proteins with nitric oxide: synthesis and characterization of biologically active compounds. Proc Natl Acad Sci USA, 1992.
- Stamler JS, et al.: Nitrosylation. the prototypic redox-based signaling mechanism. Cell., 2001.
- Benhar M, et al.: Protein denitrosylation: enzymatic mechanisms and cellular functions. Nat Rev Mol Cell Biol, 2009.