Neuronale Progenitorzelle
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LoslegenSynonyme: neuronale Vorläuferzelle, neuronal determinierte Vorläuferzelle
Englisch: neuronal progenitor cell, neuron-restricted precursor, NRP
Definition
Neuronale Progenitorzellen, kurz NPCs, sind teilungsfähige Vorläuferzellen des zentralen Nervensystems (ZNS), die auf die neuronale Zelllinie festgelegt sind. Aus ihnen gehen ausschließlich Nervenzellen hervor. Sie entstehen aus multipotenten neuralen Stammzellen.[1]
Terminologie
Die Abkürzung NPC wird in der englischsprachigen Literatur häufig auch für "neural progenitor cells" verwendet. Damit sind alle Vorläufer des Nervensystems einschließlich der Gliavorläufer gemeint.
Abgrenzung
Neurale Stammzellen erneuern sich selbst und können alle Zelltypen der Neuroektoderm-Linie des ZNS bilden. Bei ihrer Differenzierung entstehen zwei festgelegte Vorläufertypen: die neuronalen Progenitorzellen und die Glia-Progenitorzellen. Aus den Glia-Progenitorzellen gehen Astrozyten und Oligodendrozyten hervor.[2]
| Zelltyp | Potenzial | Abkömmlinge | Oberflächenmarker |
|---|---|---|---|
| Neurale Stammzelle | multipotent, selbsterneuernd | NPC und Glia-Progenitorzellen | Nestin, SOX2 |
| Neuronale Progenitorzelle | neuronal festgelegt | Neurone | E-NCAM (PSA-NCAM) |
| Glia-Progenitorzelle | glial festgelegt | Astrozyten, Oligodendrozyten | A2B5 |
Die Mikroglia gehören zu keiner dieser Linien, da sie aus Vorläufern des Dottersacks stammen. Die Neurone des peripheren Nervensystems gehen überwiegend aus der Neuralleiste hervor.
Entwicklung
In der embryonalen Neurogenese entstehen NPC aus den Radialgliazellen der Ventrikulärzone, die im sich entwickelnden Gehirn die Stammzellfunktion übernehmen.[3] Im Kortex sind die intermediären (basalen) Progenitoren der wichtigste NPC-Typ. Sie wandern in die Subventrikulärzone und teilen sich dort meist nur ein- bis zweimal symmetrisch. Daraus entstehen jeweils zwei Neurone oder zwei weitere Progenitoren. So wird die Zahl der Neurone pro Stammzellteilung vervielfacht.
Bei Primaten ist die äußere Subventrikulärzone stark ausgeprägt. Die dort gebildeten neuronalen Vorläufer gelten als wesentliche Grundlage für die Größe und Faltung des menschlichen Neokortex.[4]
Aus den NPC gehen Neuroblasten hervor. Sie verlassen den Zellzyklus und wandern als unreife Neurone an ihren Zielort. Die Bildung von Glia-Progenitorzellen setzt im Wesentlichen erst nach der Neurogenese ein (gliogener Switch).
Regulation
Die neuronale Festlegung wird vor allem über proneurale bHLH-Transkriptionsfaktoren wie Neurogenin-2 und ASCL1 gesteuert. Der Notch-Signalweg hält benachbarte Zellen über laterale Inhibition im undifferenzierten Zustand. So bleibt während der Neurogenese ein Vorläuferpool erhalten. Morphogene wie Sonic Hedgehog, BMP und Wnt bestimmen, welche regionale Identität die NPC annehmen und welche Neuronentypen sie bilden.[3]
Marker
NPC lassen sich über Oberflächenmarker wie E-NCAM (PSA-NCAM) von Glia-Progenitorzellen (A2B5-positiv) trennen.[5] Kortikale intermediäre Progenitoren exprimieren den Transkriptionsfaktor TBR2 (EOMES). Unreife Neurone bzw. Neuroblasten sind durch Doublecortin (DCX) gekennzeichnet.
Vorkommen beim Erwachsenen
Im adulten Gehirn gibt es NPC in zwei neurogenen Nischen:
- In der Subventrikulärzone der Seitenventrikel erzeugen Stammzellen sogenannte transit-amplifizierende Progenitoren (C-Zellen). Daraus entstehen Neuroblasten, die über den rostralen Migrationsstrom in den Bulbus olfactorius wandern und dort zu Interneuronen ausreifen.
- In der subgranulären Zone des Gyrus dentatus gehen aus den Stammzellen Typ-2-Progenitoren hervor, aus diesen über Neuroblasten neue Körnerzellen.
Beim Menschen ist das Ausmaß der adulten hippocampalen Neurogenese umstritten. Eine Studie fand nach der Kindheit keine nachweisbaren Progenitoren und unreifen Neurone mehr.[6] Bei anders aufbereitetem Gewebe wurden dagegen bis ins hohe Alter zahlreiche unreife Neurone beschrieben, deren Zahl bei Morbus Alzheimer deutlich abnahm.[7]
Klinik
Entwicklungsstörungen
Weil kortikale Vorläuferzellen sich rasch teilen, sind sie gegenüber Schädigungen in der Embryonalphase besonders empfindlich. Das Zika-Virus infiziert bevorzugt kortikale Progenitorzellen und hemmt ihre Proliferation. Dies gilt als zentraler Mechanismus der kongenitalen Mikrozephalie.[8]
Zellersatztherapie
Aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) und embryonalen Stammzellen lassen sich gezielt neuronale Progenitorzellen bestimmter Neuronentypen herstellen. Am weitesten fortgeschritten ist dieser Ansatz beim Morbus Parkinson. 2025 wurden zwei frühe klinische Studien veröffentlicht, in denen dopaminerge Progenitorzellen beidseits in das Putamen transplantiert wurden. Die Zellen stammten in einer Studie aus iPS-Zellen, in der anderen aus embryonalen Stammzellen. Beide Studien zeigten ein günstiges Sicherheitsprofil, das Überleben der Transplantate und Hinweise auf eine Besserung der Motorik.[9][10] Die Wirksamkeit muss in größeren, kontrollierten Studien belegt werden.
Ein Vorteil festgelegter Progenitoren gegenüber Stammzellen ist das geringere Risiko unkontrollierten Wachstums. Dennoch müssen die Zellprodukte von undifferenzierten Zellen gereinigt werden, um Teratome zu vermeiden. Ein spenderabgeleiteter Hirntumor nach Transplantation fetaler neuraler Stammzellen zeigt, dass dieses Risiko real ist.[11]
Forschung
Aus iPSC gewonnene NPC werden als Zellmodell für neurologische Entwicklungsstörungen und neurodegenerative Erkrankungen genutzt, etwa in Hirnorganoiden oder für Wirkstofftests.
Quellen
- ↑ Mayer-Proschel M, Kalyani AJ, Mujtaba T, Rao MS. Isolation of lineage-restricted neuronal precursors from multipotent neuroepithelial stem cells. Neuron. 1997;19(4):773-85.
- ↑ Rao MS, Noble M, Mayer-Pröschel M. A tripotential glial precursor cell is present in the developing spinal cord. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(7):3996-4001.
- ↑ 3,0 3,1 Götz M, Huttner WB. The cell biology of neurogenesis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2005;6(10):777-88.
- ↑ Lui JH, Hansen DV, Kriegstein AR. Development and evolution of the human neocortex. Cell. 2011;146(1):18-36.
- ↑ Mujtaba T, Piper DR, Kalyani A, Groves AK, Lucero MT, Rao MS. Lineage-restricted neural precursors can be isolated from both the mouse neural tube and cultured ES cells. Dev Biol. 1999;214(1):113-27.
- ↑ Sorrells SF, Paredes MF, Cebrian-Silla A, et al. Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature. 2018;555(7696):377-81.
- ↑ Moreno-Jiménez EP, Flor-García M, Terreros-Roncal J, et al. Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer's disease. Nat Med. 2019;25(4):554-60.
- ↑ Tang H, Hammack C, Ogden SC, et al. Zika virus infects human cortical neural progenitors and attenuates their growth. Cell Stem Cell. 2016;18(5):587-90.
- ↑ Sawamoto N, Doi D, Nakanishi E, et al. Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson's disease. Nature. 2025;641(8064):971-7.
- ↑ Tabar V, Sarva H, Lozano AM, et al. Phase I trial of hES cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson's disease. Nature. 2025;641(8064).
- ↑ Amariglio N, Hirshberg A, Scheithauer BW, et al. Donor-derived brain tumor following neural stem cell transplantation in an ataxia telangiectasia patient. PLoS Med. 2009;6(2):e1000029.