PBP2a

PBP2a wird durch das Gen mecA kodiert. mecA gehört nicht zum Kerngenom von Staphylococcus aureus, sondern liegt auf einem mobilen genetischen Element, der sogenannten "staphylococcal cassette chromosome mec" (SCCmec). Über dieses Element wird die Resistenz durch horizontalen Gentransfer zwischen verschiedenen Staphylokokkenarten verbreitet.^[2]

PBP2a ist ein membranständiges Protein mit einer Molekülmasse von etwa 78 kDa.^[2] Es besteht aus einem N-terminalen Membrananker, einer nicht penicillinbindenden Domäne und einer C-terminalen Transpeptidase-Domäne. Das aktive Zentrum liegt überwiegend in einer geschlossenen Konformation vor und ist für Beta-Laktame schwer zugänglich. In etwa 60 Å Entfernung befindet sich ein allosterisches Zentrum. Bindet dort naszierendes Peptidoglykan, öffnet sich das aktive Zentrum für das physiologische Substrat.^[1]

PBP2a ist eine D,D-Transpeptidase, welche die Quervernetzung der Peptidseitenketten des Peptidoglykans in der bakteriellen Zellwand katalysiert. Werden die nativen Penicillin-bindenden Proteine durch Beta-Laktame acyliert und damit inaktiviert, übernimmt PBP2a die Transpeptidierung. Die Zellwandsynthese läuft dann weiter, und das Bakterium wird nicht abgetötet. Dafür benötigt PBP2a die Transglykosylase-Aktivität des nativen PBP2.^[2]

PBP2a wird von Beta-Laktamen nur sehr langsam acyliert, da das aktive Zentrum schwer zugänglich ist. Es vermittelt dadurch eine Resistenz gegenüber nahezu allen Beta-Laktam-Antibiotika. Von der Resistenz werden erfasst:

• penicillinasefeste Penicilline (z.B. Methicillin, Oxacillin, Flucloxacillin)
• Penicilline in Kombination mit Beta-Laktamase-Inhibitoren
• die meisten Cephalosporine
• Carbapeneme

Die Resistenz gegenüber Benzylpenicillin beruht bei Staphylococcus aureus dagegen meist auf einer Penicillinase (blaZ) und ist unabhängig von PBP2a. Die Ausprägung der PBP2a-vermittelten Resistenz kann innerhalb einer Population heterogen sein.

Ausgenommen sind die MRSA-wirksamen Cephalosporine Ceftarolin und Ceftobiprol, die eine hohe Affinität zu PBP2a besitzen. Ceftarolin bindet an das allosterische Zentrum, öffnet dadurch das aktive Zentrum und ermöglicht dessen Inaktivierung durch ein zweites Molekül. Mutationen, die diesen allosterischen Mechanismus stören, können eine Ceftarolinresistenz verursachen.^[1]

Merke: Ein Staphylococcus-aureus-Stamm mit PBP2a ist per definitionem MRSA. Umgekehrt beruht nicht jede Methicillinresistenz auf PBP2a (z.B. mecC-positive MRSA).

Für den Nachweis der PBP2a-vermittelten Resistenz stehen phänotypische, immunologische und molekularbiologische Verfahren zur Verfügung:

• Resistenztestung mit Cefoxitin als Surrogatmarker (Plättchendiffusionstest bzw. MHK-Bestimmung)
• Latexagglutinationstest oder immunchromatographische Schnelltests zum direkten Nachweis von PBP2a aus Kolonien^[3]
• PCR auf mecA

PBP2a-bildende Staphylococcus-aureus-Stämme verursachen Haut- und Weichteilinfektionen, Pneumonien, Bakteriämien und Endokarditiden. Beta-Laktame sind hier mit Ausnahme von Ceftarolin und Ceftobiprol unwirksam. Therapeutisch kommen stattdessen u.a. Vancomycin, Linezolid oder Daptomycin zum Einsatz.

Koagulasenegative Staphylokokken wie Staphylococcus epidermidis exprimieren zu einem hohen Prozentsatz PBP2a. Sie haben eine geringere Virulenz als Staphylococcus aureus und verursachen vorwiegend opportunistische und Fremdkörper-assoziierte Infektionen, etwa an Kathetern oder Endoprothesen.