SUMOylierung
Synonym: Sumoylierung
Englisch: sumoylation
Definition
Als SUMOylierung wird die kovalente Bindung von Small-Ubiquitin-like-Modifier-Proteinen (SUMO) an bestimmte Zielproteine bezeichnet. Diese posttranslationale Modifikation führt zu einer reversiblen Veränderung der Oberflächenstruktur der Zielproteine und ihrer Wechselwirkung mit anderen Proteinen.
Mechanismus
Ähnlich wie die Ubiquitinierung verläuft die SUMOylierung über eine Drei-Enzym-Kaskade von SUMO-Ligasen:[1][2]
- Zuerst wird der C-Terminus des Präproteins von SUMO durch SUMO-spezifische Proteasen (SENPs) gespalten, wodurch ein Diglycin-Motiv freigelegt wird, das für die Bindung des Proteins wichtig ist.
- Anschließend wird das SUMO-Protein ATP-abhängig durch das SUMO-E1-Enzym, das aus den Untereinheiten SAE1 und SAE2 besteht, aktiviert. Dadurch entsteht eine Thioesterbindung zwischen einem Cysteinrest der E1-Ligase und dem SUMO-Protein.
- Nach dieser Bindung erfolgt der Transfer des SUMO auf ein SUMO-E2-Enzym. Der C-Terminus des SUMO-Proteins wird schließlich von einem E3-Enzym mit einem spezifischen Lysinreste des Zielproteins gebunden.
Die SUMOylierung ist reversibel und wird durch SUMO-spezifische Proteasen von den Zielproteinen entfernt (DeSUMOylierung).
Biochemie
Die SUMOylierung stabilisiert die Zielproteine oder reguliert ihre Transkription und ihren Nucleus-Zytosol-Transport. In der Regel ist nur ein kleiner Teil eines Proteins SUMOyliert, was durch SUMO-spezifische Proteasen schnell rückgängig gemacht werden kann.
Bei Säugetieren wurden bisher (2024) fünf SUMO-Isoformen (SUMO-1, SUMO-2, SUMO-3, SUMO-4, SUMO-5) nachgewiesen, die eine molare Masse von 10 bis 20 kDa aufweisen und in der Zelle an verschiedenen Stellen lokalisiert sein können.[2]
Klinik
Störungen der SUMOylierung führen zu einer Vielzahl von zellulären Anomalien und sind für verschiedene Krankheiten von Bedeutung. Bei einigen Krebsarten sind die SUMO-Enzyme hochreguliert und die SUMO-Konzentration korreliert direkt mit der Prognose und der Progression des Tumors. So kann z.B. die Aktivierung der SUMOylierung in Tumorzellen dazu führen, dass sie sich der immunologischen Kontrolle entziehen, indem die Antigenpräsentation über MHC-I unterdrückt wird.
In Herzmuskelzellen wird z.B. die Genexpression des α-MHC (α-Myosin Heavy Chain) und des ANF (Atrial Natriuretic Factor) durch SUMO-1 gesteuert. Darüber hinaus kann eine Störung des dynamischen Gleichgewichts von SUMOylierung und DeSUMOylierung zu Herz- oder Autoimmunerkrankungen führen.
Die SUMOylierung spielt auch bei der Entwicklung und Differenzierung von Immunzellen eine wichtige Rolle, wie Untersuchungen zur Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 und der rheumatoiden Arthritis gezeigt haben.[2]
Forschung
Eine gezielte gentechnische Ausschaltung der SUMO-Proteine bei Knockout-Mäusen hat Fehlbildungen, Entwicklungsverzögerungen oder den pränatalen Tod zur Folge.
Die gezielte pharmakologische Beeinflussung der SUMOylierung befindet sich derzeit (2024) noch im Entwicklungsstadium. Es werden SENP- und SAE-Inhibitoren untersucht, um die SUMOylierung in Tumorzellen gezielt zu beeinflussen.[3][4][5]
Quellen
- ↑ Maejima et al. SUMOylation. Circ Res. 115(8): 686-689. 2014
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Huang et al. Mechanisms and functions of SUMOylation in health and disease: a review focusing on immune cells. J Biomed Sci. 31:16. 2024
- ↑ Yang Y et al. Small-Molecule Inhibitors Targeting Protein SUMOylation as Novel Anticancer Compounds. Mol Pharmacol. 2018
- ↑ Brackett CM, Blagg BSJ. Current Status of SUMOylation Inhibitors. Curr Med Chem. 2021
- ↑ Hua D, Wu X. Small-molecule inhibitors targeting small ubiquitin-like modifier pathway for the treatment of cancers and other diseases. Eur J Med Chem. 2022