Tip-Link
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LoslegenEnglisch: tip link
Definition
Die Tip-Links sind dünne Proteinfäden, welche die Spitzen ("tips") benachbarter Stereozilien der Haarzellen des Innenohrs verbinden. Sie spielen eine zentrale Rolle bei der Transduktion mechanischer Reize in ein elektrisches Signal.
siehe auch: mechano-elektrische Transduktion
Aufbau
Ein Tip-Link wird aus zwei Cadherinen gebildet: Das obere, einem höheren Stereozilium zugewandte Ende besteht aus Cadherin 23 (CDH23), das untere, an der Spitze des kürzeren Stereoziliums inserierende Ende aus Protocadherin 15 (PCDH15). Beide sind über ein Proteingerüst – u.a. Harmonin, Sans und Myosin VIIa – im Aktinzytoskelett der Stereozilien verankert.[1]
Neben dieser vertikalen Verbindung über die Tip-Links sind die Stereozilien zusätzlich durch horizontale Querverbindungen (u.a. über Stereocilin) miteinander vernetzt.
Als porenbildende Untereinheit dieses MET-Kanals gilt das Transmembranprotein TMC1 (bzw. TMC1/2), das gezielt an die Stereozilienspitzen am unteren Tip-Link-Ansatz transportiert wird.[2]
Funktion
Die Stereozilien einer Haarzelle sind in abgestuften Reihen zunehmender Länge angeordnet. Jeder Tip-Link verläuft entlang dieser Höhenachse und stellt damit die mechanische Empfindlichkeitsrichtung des Haarbündels her.
Eine Auslenkung des Haarbündels in Richtung der höchsten Stereozilienreihe erhöht die Spannung der Tip-Links. Diese Zugspannung wird – nach dem Modell der "Gating-Spring" – direkt auf die mechano-elektrischen Transduktionskanäle (MET-Kanäle) am unteren Tip-Link-Ende übertragen und öffnet diese.[3] Da die Endolymphe kaliumreich ist, strömen daraufhin Kalium- und Calciumionen in die Haarzelle ein und depolarisieren sie. Eine Auslenkung in die Gegenrichtung verringert die Spannung und schließt die Kanäle.
Klinik
Mutationen in den Genen der Tip-Link-Komponenten CDH23 und PCDH15 verursachen das Usher-Syndrom Typ 1 (Kombination aus angeborener Taubheit und Retinitis pigmentosa) sowie nicht-syndromale Formen der hereditären Schwerhörigkeit.[1]
Das TMC1-Gen kodiert für ein Transmembranprotein, das für die Funktion des MET-Kanals essenziell ist. Eine Punktmutation kann je nach Erbgang zu rezessiver angeborener Taubheit oder zu autosomal-dominanter, progredienter Schwerhörigkeit führen.[2]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Richardson GP, Petit C. Hair-Bundle Links: Genetics as the Gateway to Function. Cold Spring Harb Perspect Med. 2019;9(12):a033142.
- ↑ 2,0 2,1 Fettiplace R. Is TMC1 the Hair Cell Mechanotransducer Channel?. Biophys J. 2016;111(1):3-9.
- ↑ Cunningham CL, Müller U. Molecular Structure of the Hair Cell Mechanoelectrical Transduction Complex. Cold Spring Harb Perspect Med. 2019;9(5):a033167.