Molekularer Klebstoff-Degradierer

Der molekulare Klebstoff bindet an eine E3-Ligase oder an das Zielprotein und verändert dessen molekulare Oberfläche so, dass die Bindung des jeweils anderen Partners begünstigt wird. Dadurch entsteht ein ternärer Komplex aus E3-Ligase, Klebstoff und Zielprotein.^[1] Das nun als Substrat erkannte Protein wird ubiquitiniert und dem proteasomalen Abbau zugeführt. Das rekrutierte Zielprotein wird in diesem Zusammenhang auch als Neosubstrat bezeichnet.

Im Gegensatz zu PROTACs sind molekulare Klebstoff-Degradierer in der Regel monovalente, linkerfreie Moleküle. PROTACs besitzen dagegen zwei unterschiedliche Bindungseinheiten für E3-Ligase und Zielprotein, die über einen Linker miteinander verbunden sind.^[2] Nicht jeder molekulare Klebstoff ist gleichzeitig ein Degradierer. Molekulare Klebstoffe können auch Protein-Protein-Interaktionen stabilisieren, ohne einen Proteinabbau auszulösen.

Klassische Beispiele sind Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid. Sie binden an Cereblon (CRBN), den Substratrezeptor einer E3-Ubiquitin-Ligase, und verändern dessen Substratspezifität. Dadurch werden unter anderem die Transkriptionsfaktoren IKZF1 (Ikaros) und IKZF3 (Aiolos) ubiquitiniert und abgebaut.^[3]

Ein weiteres Beispiel ist Indisulam, das die Bindung des Splicingfaktors RBM39 an die E3-Ligase DCAF15 fördert und dadurch dessen proteasomalen Abbau induziert.^[4]

Molekulare Klebstoff-Degradierer ermöglichen prinzipiell die pharmakologische Beeinflussung von Proteinen, die mit klassischen Inhibitoren nur schwer adressierbar sind. Aufgrund ihrer meist geringen Molekülgröße besitzen sie gegenüber bifunktionalen Degradern wie PROTACs potenziell günstigere pharmakokinetische Eigenschaften. Die gezielte rationale Entwicklung neuer molekulare Klebstoff-Degradierer ist jedoch weiterhin (2026) anspruchsvoll und Gegenstand intensiver Forschung.^[5]