Lipinski's rule of five

Damit eine chemische Substanz nach oraler Gabe wirksam ist, müssen ihre physikochemischen Eigenschaften erlauben, dass sie vom Körper in ausreichender Menge aufgenommen wird. Diese Bioverfügbarkeit genannte Größe hängt neben dem Ionisierungsgrad vor allem von der Lipophilie und der Molekülgröße ab.

Ein peroral eingenommender Arzneistoff besitzt vermutlich eine schlechte Bioverfügbarkeit, wenn mehr als eine der folgenden Regeln verletzt wird:

• Nicht mehr als 5 Wasserstoffbrückendonoren (vor allem Stickstoff-Wasserstoff- und Sauerstoff-Wasserstoff-Bindungen)
• Nicht mehr als 10 Wasserstoffbrückenakzeptoren (vor allem Sauerstoff- und Stickstoffatome)
• Ein Molekulargewicht von weniger als 500 g/mol
• Ein logP-Wert von unter 5

Die Regeln gelten nur für oral verabreichte Arzneistoffe und solche, die über passive Transportmechanismen, also ohne Transporter, im Darm aufgenommen werden. Zu beachten ist ferner, dass es sich lediglich um eine Daumenregel handelt, von der es auch Ausnahmen gibt.

Während der Arzneistoffentwicklung sollte diese Regel beachtet werden, um nicht bioverfügbare Arzneistoffe im Vorfeld aussortieren zu können und die Entwicklung in eine richtige Richtung leiten zu können.

• Ibuprofen ist ein oral gut bioverfügbares Arzneimittel. Mit einem Wasserstoffbrückendonor, einem -akzeptor, einem logP-Wert von 3,97 und einem Molekulargewicht von 206 g/mol gehorcht es allen Regeln.
• Das Zytostatikum Taxol gehorcht mit einem Molekulargewicht von 853 g/mol und 14 Wasserstoffbrückenakzeptoren nicht der Rule of five. Es ist schlecht bioverfügbar und kann deshalb nur parenteral verabreicht werden.

Christopher A Lipinski et al.: Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings, Advanced Drug Delivery Reviews Volume 46, Issues 1–3, 1 March 2001, Pages 3-26; aufgerufen am 25.11.20