Chromophobes Nierenzellkarzinom

Das chromophobe Nierenzellkarzinom macht etwa 5 % aller Nierenzellkarzinome aus.^[1] Das klarzellige Nierenzellkarzinom ist mit ca. 70–75 % deutlich häufiger. Die klinische Abgrenzung dieser Subtypen ist wichtig, da Prognose und Therapieansprechen sich wesentlich unterscheiden.

Die genaue Histogenese des ChRCC ist bisher (2026) nicht abschließend geklärt. Am wahrscheinlichsten ist ein Ursprung aus interkalierten Zellen (Schaltzellen) des kortikalen Sammelrohrs. Charakteristisch sind multiple chromosomale Verluste, insbesondere der Chromosomen 1, 2, 6, 10, 13, 17 und 21. Bei männlichen Patienten findet sich häufig zusätzlich ein Verlust des Y-Chromosoms. Auf molekularer Ebene sind Mutationen in TP53 sowie Alterationen im PTEN/PI3K/AKT/mTOR-Signalweg beschrieben.^[2] Im Gegensatz zum klarzelligen Nierenzellkarzinom spielen VHL-Mutationen beim ChRCC keine Rolle. Chromothripsis tritt nicht als allgemeines Standardmerkmal auf, sondern wird bei aggressiveren, häufig TP53-mutierten Subgruppen beobachtet. Eine sarkomatoide Differenzierung findet sich in ca. 5 % der Fälle und ist mit deutlich schlechterer Prognose assoziiert.^[3]

Das ChRCC tritt vorwiegend im 6. Lebensjahrzehnt auf, wobei Männer und Frauen etwa gleich häufig betroffen sind. Sporadische Fälle überwiegen. Assoziierte Formen kommen im Rahmen des Birt-Hogg-Dubé-Syndroms vor, das durch eine Keimbahnmutation im FLCN-Gen (Folliculin) verursacht wird und neben renalen Tumoren auch Hautfibrome und Lungenzysten umfasst.^[4]

Das ChRCC ist in den meisten Fällen ein asymptomatischer Zufallsbefund, der im Rahmen abdomineller Bildgebung entdeckt wird. Die klassische urologische Trias aus Hämaturie, Flankenschmerz und palpabler Raumforderung findet sich nur bei einem kleinen Teil der Patienten und ist meist Zeichen eines fortgeschrittenen Stadiums.

Sonographie, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) des Abdomens sind die Standardverfahren zur Detektion und zum Staging renaler Raumforderungen. Eine sichere bildmorphologische Subtypisierung – insbesondere die Abgrenzung vom Nierenonkozytom und anderen onkozytären Tumoren – ist allein durch Bildgebung nicht möglich. Zur Metastasensuche erfolgt ein CT von Thorax und Abdomen.

Die definitive Diagnose wird histopathologisch gestellt. Eine Biopsie ist bei unklaren Befunden oder vor systemischer Therapie indiziert; im Regelfall erfolgt die Diagnose am Nephrektomiepräparat.

Makroskopisch präsentiert sich das ChRCC meist als solider, gut begrenzter Tumor mit beige-bräunlicher Schnittfläche. Eine zentrale Narbe kann vorkommen, ist jedoch nicht spezifisch.

Das ChRCC zeichnet sich histopathologisch durch ein retikuläres, eosinophiles Zytoplasma mit prominenten Zellmembranen aus. Charakteristisch sind relativ große, unregelmäßige Zellkerne sowie eine perinukleäre Aufhellung.

Man unterscheidet zwei morphologische Hauptvarianten:

• Klassisches ChRCC: blasses, feingranuläres Zytoplasma mit ausgeprägter perinukleärer Aufhellung
• Eosinophile Variante: dicht eosinophiles Zytoplasma; stärkere Ähnlichkeit zum Nierenonkozytom

Im Kontext des Birt-Hogg-Dubé-Syndroms tritt häufig der sog. Hybrid-onkozytisch/chromophobe Tumor (HOCT) auf, der morphologische Merkmale beider Entitäten vereint und als eigenständige Kategorie in der WHO-Klassifikation 2022 anerkannt ist.^[4]

Das WHO/ISUP-Grading, das für klarzellige und papilläre Nierenzellkarzinome validiert ist, hat beim ChRCC keine gesicherte prognostische Aussagekraft und wird nicht empfohlen. Prognostisch relevant sind stattdessen das Tumorstadium, das Vorliegen von Tumornekrosen sowie eine sarkomatoide oder rhabdoide Differenzierung.

Immunhistochemisch zeigt das ChRCC typischerweise eine positive Reaktion für CK7 und CD117 (c-Kit). Die Expression von CAIX ist beim ChRCC im Gegensatz zum klarzelligen NZK meist negativ oder nur fokal vorhanden, was diagnostisch zur Abgrenzung beiträgt.

Die operative Resektion ist die Therapie der Wahl. Je nach Tumorgröße und Lokalisation wird eine organerhaltende Nierenteilresektion oder eine radikale Nephrektomie durchgeführt.

Im metastasierten Stadium existieren für das ChRCC bisher (2026) keine robusten Phase-III-Daten. Für nicht-klarzellige Nierenzellkarzinome insgesamt beschreiben aktuelle Leitlinien eine begrenzte Aktivität sowohl von VEGF-Rezeptor-Inhibitoren als auch von mTOR-Inhibitoren. Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Sunitinib können eingesetzt werden, zeigen aber geringere Ansprechraten als beim klarzelligen NZK.^[5] Für das metastasierte ChRCC sollte bevorzugt die Einschlussmöglichkeit in klinische Studien geprüft werden.

• Nierenonkozytom – wichtigste Differenzialdiagnose; meist benigne, aber histologisch ähnlich; CK7 meist negativ
• Klarzelliges Nierenzellkarzinom – häufigster RCC-Subtyp; CAIX positiv, unterschiedliche Genetik
• Papilläres Nierenzellkarzinom – Typ 2 kann eosinophiles Zytoplasma aufweisen; AMACR positiv
• SDH-defizientes Nierenzellkarzinom – seltene Entität mit onkozytischem Muster; SDH-B-Verlust immunhistochemisch nachweisbar
• Hybrid-onkozytisch/chromophober Tumor (HOCT) – v.a. im Kontext des Birt-Hogg-Dubé-Syndroms

Das ChRCC weist im lokalisierten Stadium eine günstige Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von über 90 % auf.^[6] Die günstige Prognose erklärt sich sowohl durch die häufige Diagnose in frühen Stadien als auch durch die im Vergleich zu anderen NZK-Subtypen indolentere Biologie. Im metastasierten Stadium sowie bei sarkomatoider oder rhabdoider Differenzierung und ausgedehnten Tumornekrosen verschlechtert sich die Prognose erheblich.