Proteaseinhibitor

Proteasen sind ubiquitäre Enzyme, die in allen Lebewesen vorkommen und vielfältige Aufgaben übernehmen. Sie spalten hydrolytisch Peptidbindungen zwischen Aminosäuren und tragen dabei zur Veränderung (z.B. Aktivierung von Proenzymen) und zum Abbau von Proteinen bei. Die Gruppe der Proteasen hat viele verschiedene Vertreter, die sich in ihrer katalytischen Aktivität und ihren Substraten unterscheiden.

Die Aktivität von Proteasen muss reguliert sein, um eine übermäßige oder falsche Proteolyse zu vermeiden. Lebewesen besitzen daher endogene Proteaseinhibitoren, durch die die physiologische Funktion von Proteasen reguliert wird. Darüber hinaus werden Proteaseinhibitor therapeutisch genutzt und finden in der proteinbiochemischen Forschung und Industrie Anwendung.

Körpereigene Proteaseinhibitoren

Zu den wichtigsten endogenen Proteaseinhibitoren gehört Alpha-1-Antitrypsin, das im Blut den enzymatischen Abbau von Serumproteinen durch Trypsin verhindert.

Therapeutischer Einsatz

Proteaseinhibitoren werden zu verschiedenen therapeutischen Zwecken eingesetzt. Dazu gehören Wirkstoffe, die gezielt Enzyme humanpathogener Viren oder Parasiten hemmen. HIV-Proteaseinhibitoren wie Nelfinavir oder Lopinavir hemmen z.B. die virale HIV-1-Protease, die für die Replikation des Virus essentiell ist. HCV-Proteaseinhibitoren, z.B. Asunaprevir oder Glecaprevir, hemmen die Serinprotease NS3/4A des Hepatitis-C-Virus.

Ein anderes Beispiel für therapeutische Proteaseinhibitoren sind Wirkstoffe wie Melagatran und Argatroban, die als Thrombinhemmer die Blutgerinnung beeinflussen und zur Therapie bzw. Prävention von Thrombosen eingesetzt werden.^[1]

Einsatz in der Forschung

In der proteinbiochemischen Forschung bzw. industriellen Produktion werden Proteaseinhibitoren z.B. während der Expression und Aufreinigung rekombinanter Proteine verwendet. Bei der Lyse der Zellen werden endogene Proteasen freigesetzt, die das rekombinante Protein abbauen und den Ertrag der Reinigung reduzieren könnnen. Hier werden in der Regel Mischungen verschiedener Inhibitoren, die unterschiedliche Klassen von Proteasen hemmen, verwendet.^[2]

Zu den Proteaseinhibitoren, die pharmakologisch genutzt werden, gehören u.a.:

HIV-Proteaseinhibitoren

• Amprenavir
• Atazanavir
• Darunavir
• Fosamprenavir
• Indinavir
• Lopinavir
• Nelfinavir
• Ritonavir
• Saquinavir
• Tipranavir

HCV-Proteaseinhibitoren

• Asunaprevir (nicht in der EU zugelassen)
• Boceprevir
• Glecaprevir
• Grazoprevir
• Paritaprevir
• Simeprevir (Vermarktung eingestellt)
• Telaprevir