Calcineurin
Synonym: Proteinphosphatase 3, PPP3
Definition
Calcineurin ist eine Proteinphosphatase (Enzym), die in der Regulation der Immunantwort eine Schlüsselrolle spielt.
Struktur
Calcineurin ist aus zwei Untereinheiten aufgebaut – der katalytischen Untereinheit Calcineurin A (ca. 60 kDa) und der regulatorischen Untereinheit Calcineurin B (ca. 19 kDa).
Die regulatorische Untereinheit trägt Calcium-Bindestellen, die katalytische Untereinheit verfügt sowohl über Calcineurin-B- als auch über Calmodulin-Bindestellen.
Man unterscheidet zwischen Calcineurin A alpha, beta und gamma, wobei die beiden erst genannten Isoformen ubiquitär, die gamma-Isoform lediglich in den Hoden vorkommt. Für Calcineurin B existieren zwei Isoformen Calcineurin B 1 und 2.
Funktion
Calcineurin dephosphoryliert NF-AT (nuclear factor of activated T cells), einen Transkriptionsfaktor von T-Lymphozyten, der die Transkription diverser charakteristischer Gene (z.B. für die Synthese von Interleukin-2 und CD25) einleitet. Dadurch wird die Immunantwort der aktivierten T-Lymphozyten induziert und verstärkt.
Aktivierung
Calcineurin wird durch zwei Mechanismen aktiviert:
- Zum einen erfolgt die Aktivierung durch einen Calcium-Calmodulin-abhängigen Signalweg. Durch Bindung dieser beiden Komponenten erfährt Calcineurin eine strukturelle Veränderung, wodurch die autoinhibitorische Domäne, die C-terminal innerhalb der Calcineurin-Sequenz lokalisiert ist, das Phosphatase-Pattern freilegt. Erst durch diese Konformationsänderung wird die Dephosphorylierung von NF-AT möglich.
- Ein zweiter Aktivierungsmechanismus beruht auf der gezielten Proteolyse der autoinhibitorischen Domäne durch Calpain. Hierdurch wird Calcineurin konstitutiv aktiviert.
Neben NF-AT wird nach aktuellsten Ergebnissen auch Calcineurin in den Zellkern transportiert, wobei die genaue nukleäre Funktion von Calcineurin noch ungeklärt ist. Die essentielle Bedeutung für die volle transkriptionelle Aktivität der Calcineurin-NF-AT-Signalkaskade ist jedoch unumstritten.
Pharmakologie
Einige Immunsuppressiva, welche bei Organtransplantationen und Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden, hemmen die Aktivierung des Calcineurins. Die bekanntesten Substanzen mit dieser Wirkung sind die Calcineurininhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus.
um diese Funktion zu nutzen.