Kumulationsgleichgewicht

Bei regelmäßiger Medikamenteneinnahme hängt es von der Halbwertzeit des Medikaments und dem Intervall zwischen den Einnahmen ab, ob das Medikament vor der erneuten Einnahme schon wieder komplett ausgeschieden ist oder sich noch ein Rest im Körper befindet. Im zweiten Fall kommt es zur Kumulation (Anhäufung) des Medikaments. Das heißt nach jeder Einnahme erreicht das Medikament einen höheren Plasmaspiegel als bei der vorherigen Einnahme, da die erneute Dosis jeweils additiv zu der sich noch im Körper befindlichen Medikamentenmenge hinzukommt.

Je größer die Halbwertzeit des Medikaments, desto langsamer werden die Medikamente ausgeschieden, desto leichter akkumulieren sie also.

Mechanismus

Durch Kumulation steigt also die Konzentration des Medikaments im Blut. Je höher aber dessen Konzentration ist, desto schneller erfolgt auch seine Elimination - solange die Enzyme hierfür nicht gesättigt sind. Bei den meisten Medikamenten spielt diese Enzymsättigung im Bereich der therapeutischen Dosis allerdings keine Rolle.

Die Ursache der schnelleren Elimination bei höherer Arzneimittelkonzentration ist die Steigerung der Enzymaktivität bei erhöhter Substratkonzentration. Somit steigt die eliminierte Menge kontinuierlich an, bis die eliminierte Menge der zugeführten entspricht – sich ein Kumulationsgleichgewicht eingestellt hat; es finden nur noch leichte Schwankungen statt.

Dauer

Die Dauer, bis sich ein Kumulationsgleichgewicht eingestellt hat, ist abhängig von der Halbwertzeit des Medikaments: Je größer die Halbwertzeit, desto länger dauert es bis sich ein Gleichgewicht eingestellt hat. Als Faustregel gilt, dass nach einer Zeit, die der Halbwertzeit multipliziert mit dem Faktor 3,3 entspricht, 90% des Kumulationsgleichgewichts erreicht ist.

Um bei Medikamenten mit großer Halbwertzeit schneller das Kumulationsgleichgewicht und somit den gewünschten Plasmaspiegel zu erreichen, kann zunächst eine Aufsättigungdosis gegeben werden, die höher ist als die spätere Erhaltungsdosis.

Höhe

Die Höhe des Kumulationsgleichgewichts c ist abhängig von dem Applikationsintervall AI, der Dosis pro Applikation D und der Clearance Cl (abhängig von der Halbwertzeit).

• c = D / (AI x Cl)

Über das Applikationsintervall und die jeweilige Dosis lässt sich also die Höhe des Kumulationsgleichgewichts, die Höhe des Plasmaspiegels steuern.

Aus der Gleichung wird ebenfalls ersichtlich, dass die Applikationsintervalle umso größer sein können, je größer die Halbwertzeit (kleinere Clearance) ist.

Bei einer Langzeittherapie ist meist ein gleichmäßiger Plasmaspiegel des Medikaments gewünscht, der sich zwischen toxischem und subtherapeutischem Bereich befindet. Je nach Medikament ergibt sich dabei ein unterschiedlich breiter therapeutischer Bereich (therapeutische Breite).

Probleme können auftreten, wenn zum Beispiel eine Applikation ausgelassen wird: Der Plasmaspiegel kann dann in den subtherapeutischen Bereich absinken, in dem das Medikament keinen therapeutischen Effekt mehr besitzt. Dies macht deutlich, wie wichtig die Compliance des Patienten bei einer solchen Behandlungsform ist.

Je nach Halbwertzeit kann schon die Nachtruhe ein zu großes Intervall darstellen – hier kann die Gabe als Retardtablette (langsame Freisetzung des Wirkstoffs) hilfreich sein.

Neben der Zufuhr können aber auch die Bedingungen der Elimination variieren:

• Leber- und Nierenschäden können die Elimination verringern, so dass der Plasmaspiegel leicht in den toxischen Bereich aufsteigen kann.
• Dasselbe kann passieren, wenn die für die Elimination zuständigen Enzyme gehemmt werden. Dies kann zum Beispiel durch andere Arzneimittel, aber auch durch bestimmte Nahrungsmittel geschehen.
• Auf der anderen Seite können diese Enzyme aber auch induziert werden, wodurch wieder ein Absinken in den subtherapeutischen Bereich bewirkt würde.