Telomer

Telomere bestehen aus hunderten bis tausenden sich wiederholenden Hexanukleotidsequenzen, genauer gesagt aus Tandem Repeats von TTAGGG im Leitstrang. Sie schützen die Chromosomenenden davor, vom DNA-Reparaturapparat als beschädigte oder infektiöse DNA erkannt zu werden.

Endreplikationsproblem

Mit jeder Zellteilung verkürzen sich die Telomere, bis schließlich eine kritische Länge von ca. 4 kbp unterschritten wird und die Zelle in Apoptose oder Seneszenz übergeht. Ursächlich ist das sogenannte Endreplikationsproblem: Die DNA-Polymerase verwendet bei der Mitose ein RNA-Oligonukleotid mit einer 3'-Hydroxylgruppe zur Vorbereitung der Replikation. Wenn der Primer dissoziiert, verbleibt an den Enden der linearen DNA-Moleküle eine Lücke. Daher ist der neu synthetisierte DNA-Strang am Ende kürzer als die ursprüngliche Vorlage. Die nicht kodierende Telomer-DNA puffert den Verlust der genetischen Information ab.

Telomerverkürzung

Die durchschnittliche Telomerlänge in menschlichen Zellen variiert intra- und interindividuell stark. In Leukozyten weisen die Telomere bei Geburt eine Länge von ca. 10–11 kbp auf, im Alter von 90 Jahren nur 6-7 kbp. Der durchschnittliche Verlust beträgt 40-60 Basenpaare pro Jahr. Die Verkürzung führt zur Aktivierung des p53-Signalwegs mit konsekutiver Seneszenz oder Apoptose.

Regulation

Mit den Telomeren sind spezialisierte Proteine assoziiert, die sogenannten Shelterine (oder Telosome). Man unterscheidet zwischen:

• TRF1
• TRF2
• TIN2
• POT1
• TPP1
• RAP1

Sie binden direkt oder indirekt an die Telomersequenzen, bilden somit einen Proteinkomplex, unterstützen die Tertiärstruktur der Telomere und schützen sie vor DNA-abbauenden Enzymen.^[1]

Um der Telomerverkürzung zu entgehen, verfügen Zellen mit hoher Proliferationsaktivität, wie embryonale und adulte Stammzellen, Lymphozyten und die meisten Krebszellen, über einen Telomerasekomplex, bestehend aus dem Enzym Telomerase Reverse Transkriptase (TERT), seiner RNA-Komponente (TERC), dem Protein Dyskerin und assoziierten Proteinen (NHP2, NOP10, GAR). Dieser Enzymkomplex verlängert die Telomere durch Anfügen von GTTAGG-Repeats an das 3'-Ende des Leitstrangs. Dabei wird eine Sequenz in TERC als Schablone verwendet.

Für den Erhalt der Telomerlänge sind noch weitere Proteine von Bedeutung. Die DNA-Helikase RTEL1 baut beispielsweise T-Loops ab und stellt G-Quadruplexe wieder her.

Alterung

Telomere verkürzen sich im Laufe der Lebenszeit. Es ist noch (2021) nicht abschließend geklärt, ob und inwieweit der normale Alterungsprozess durch die Telomerverkürzung beeinflusst wird. Die Verkürzung der Telomere ist assoziiert mit dem Auftreten von Erkrankungen und einem Anstieg der Mortalität im Alter: Sobald die Telomere eine kritische Länge erreichen, werden DNA-Reparaturmechanismen aktiviert, welche die Telomere mit geschädigter oder infektiöser DNA verwechseln. Die Reparatur der Telomer-freien Chromosomenenden führt zu End-zu-End-Fusionen von Chromosomen. Im Verlauf kommt es zur Aneuploidie, chromosomalen Translokationen und Chromosomeninstabilität.

Telomeropathien

Besonders deutlich wird die Rolle der Telomere bei bestimmten genetischen Erkrankungen, den Telomeropathien. Keimbahnmutationen von Genen, die an Erhalt und Funktion der Telomere beteiligt sind, führen zu einer pathologisch beschleunigten Telomerverkürzung. Die Folgen sind aplastische Anämie, Lungenfibrose, Leberzirrhose sowie ein erhöhtes Krebsrisiko (v.a. akute myeloische Leukämien und Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich).