Rheb
Synonyme: GTP-bindendes-Protein Rheb, RHEB, RHEB2
Englisch: GTP-binding protein Rheb, Ras homolog enriched in brain
Definition
Rheb ist der zentrale Aktivator von mTOR-Komplex 1. Es handelt sich um ein Guanosintriphosphat (GTP)-bindendes Protein, das durch das GTPase-aktivierende Protein Tuberin reguliert wird.
Nomenklatur
Genetik
Das RHEB–Gen ist auf Chromosom 7 an Genlokus 7q36.1 kodiert.
Posttranslationale Modifikation
Rheb wird posttranslational durch eine Farnesylgruppe modifiziert (Farnesylierung). Diese dient als Lipidanker und lokalisiert Rheb an der lysosomalen Membran. Die Modifikation ist essentiell, Farnesyltransferase-Hemmer blockieren daher die Aktivität von Rheb.
Die Phosphorylierung durch die MAPK-aktivierte-Proteinkinase 5 verhindert die Bindung von GTP.
Funktion
Die Aktivität von Rheb wird durch das gebundene Nukleotid bestimmt: im inaktiven Zustand bindet Rheb GDP, die Umwandlung zu GTP versetzt es in den aktiven Zustand. Tuberin katalysiert als Bestandteil des Tuberöse-Sklerose-Komplexes den Austausch von GTP zu GDP und inaktiviert Rheb somit.
Aktives Rheb (Rheb-GTP) bindet an mTORC1 etwa 60 Å neben dem aktiven Zentrum. Es interagiert hierbei direkt mit der mTOR-, mLST8- und Raptor-Untereinheit. Diese Interaktion löst eine Konformationsänderung aus, die zu einer Bewegung der HEAT-Repeat- und FAT-Domäne an mTOR führt und somit die aktive Konformation der Kinase-Domäne ermöglicht.
Quellen
- uniprot.org - RHEB, abgerufen am 09.03.2022
- Yang et al. Mechanisms of mTORC1 activation by RHEB and inhibition by PRAS40 Nature 2017