Histon-Lysin-N-Methyltransferase EZH2
Synonyme: Lysin-N-Methyltransferase 6, KMT6
Englisch: ENX-1, enhancer of zeste homolog 2
Definition
Die Histon-Lysin-N-Methyltransferase EZH2, kurz EZH2, ist eine Histon-Methyltransferase, die zu den epigenetischen Regulatoren der Polycomb-Gruppe zählt. Sie ist in embryonalen Stammzellen an vielen Prozessen wie Zelldifferenzierung, Proliferation und Zellidentität beteiligt. Aufgrund der hohen Expression in verschiedenen Tumoren wird EZH2 zu den Onkogenen gezählt.
Genetik
Das EZH2–Gen ist auf Chromosom 7 an Genlokus 7q36.1 kodiert.
Biochemie
EZH2 bildet mit dem Polycomb-Protein EED und SUZ12 den Polycomb-Repressorkomplex 2 (PRC2), und agiert darin als katalytisch aktive Untereinheit. Der Komplex ist für die Methylierung der Lysinreste an Position 9 (Lys-9) und 27 (Lys-27) an Histon H3 zuständig. EZH2 ist zur Mono-, Di- und Trimethylierung von Lys-27 in der Lage, wobei die Aktivität mit zunehmendem Methylierungsgrad abnimmt. Als Donor der Methylgruppe fungiert S-Adenosylmethionin.
Funktion
Die Methylierung von Lys-27 an Histon H3 ist mit einer Inhibition der Transkription assoziiert. EZH2 reguliert so insbesondere die Expression von Genen, die für die Zelldifferenzierung während der Embryogenese verantwortlich sind. Vermutlich dient EZH2 zudem als Gerüst für die Rekrutierung von DNA-Methyltransferasen und verknüpft so beide epigenetischen Systeme zur Transkriptionsrepression. Das EZH2-vermittelte Gen-Silencing betrifft u.a. einige Hox-Gene sowie den Inhibitor CDKN2A.
EZH2 methyliert neben den Histonen ebenfalls den Transkriptionsfaktor GATA4 und den Kernrezeptor RORA.
Zudem spielt EZH2 eine Rolle bei der Regulation des Zellzyklus sowie des zirkadianen Rhythmus.
Klinik
Mutationen im EZH2-Gen sind Auslöser für eine seltene kongenitale Erkrankung, das sogenannte Weaver-Syndrom.
EZH2 spielt als Onkogen eine Rolle bei Krebserkrankungen. Erhöhte EZH2-Expressionslevel oder Gain-of-Function-Mutationen wurden unter anderem bei Prostata-, Mamma-, Magen- und Nierenkarzinomen festgestellt und korrelieren mit der Aggressivität und Metastasierung des Tumors.
Pharmakologie
Das Small Molecule Tazemetostat ist ein Hemmstoff von EZH2. Es wurde 2018 von der EMA als Orphan-Arzneimittel zur Behandlung des follikulären Lymphoms zugelassen und 2020 von der FDA für den Einsatz zur Therapie des Epitheloidsarkoms genehmigt.
Quellen
- uniprot.org - EZH2, abgerufen am 02.03.2022
- Tan et al. EZH2: biology, disease, and structure-based drug discovery Acta Pharmacol Sin 2014
- Svedlund et al. The histone methyltransferase EZH2, an oncogene common to benign and malignant parathyroid tumors Endocr Relat Cancer 2014