Rho-Kinase

Die Rho-Kinase besteht aus zwei Isoformen, Rho-Kinase 1 (ROCK1) und Rho-Kinase 2 (ROCK2), die sich in ihrer Aminosäuresequenz und ihrem Expressionsmuster unterscheiden. Beide Isoformen sind hochkonserviert und zeigen eine ähnliche Struktur. Sie enthalten eine N-terminale Kinasedomäne, gefolgt von einer Coiled-Coil-Domäne und einer C-terminalen Regulatordomäne.

Die Aktivierung der Rho-Kinase erfolgt durch die Bindung einer aktivierten Rho-GTPase, insbesondere RhoA, an die Rho-Bindungsdomäne der Kinase. Dadurch wird die Kinasedomäne der Rho-Kinase freigelegt und aktiviert, was zu einer Phosphorylierung verschiedener Zielproteine führt.

Eine wichtiges Substrat der Rho-Kinasen ist die Myosin-leichte-Ketten-Phosphatase (MLCP), ein Enzym, das die Dephosphorylierung der Myosin Light Chains (MLC) katalysiert. Durch die Phosphorylierung und damit verbundene Inaktivierung von MLCP, führt die Rho-Kinase zur verstärkten Phosphorylierung der MLC und damit zur Kontraktion der Aktin-Myosin-Filamente.

Darüber hinaus phosphoryliert die Rho-Kinase andere Zielproteine wie das Aktin-bindende Protein (ABP), Proteine der ERM-Familie und LIM-Kinasen. Diese Phosphorylierungsereignisse beeinflussen die Zellmorphologie, die Zelladhäsion und die Zellbewegung.

Es gibt verschiedene Substanzen, welche die Aktivität der Rho-Kinasen hemmen können. Eine davon ist Y-27632, ein selektiver Inhibitor der Rho-Kinase. Y-27632 bindet an die ATP-Bindungsstelle der Rho-Kinase und verhindert so die Phosphorylierung von Substraten. Weitere Rho-Kinase-Hemmer sind Fasudil, Ripasudil oder Netarsudil, die ebenfalls die ATP-Bindungsstelle blockieren und die Aktivität der Rho-Kinase reduzieren.

Die Hemmung der Rho-Kinase hat therapeutisches Potenzial in verschiedenen medizinischen Bereichen. In der kardiovaskulären Medizin wird die Rho-Kinase als Zielmolekül für die Behandlung von Hypertonie, Angina pectoris und pulmonaler Hypertonie untersucht. Darüber hinaus werden Rho-Kinase-Hemmer in der Augenheilkunde zur Behandlung von Glaukomen eingesetzt, da sie den Augeninnendruck senken.

Weitere Forschungsansätze befassen sich mit der Rolle der Rho-Kinase bei der Krebsentstehung- und progression. Durch die Hemmung der Rho-Kinase könnte das invasive Wachstum von Krebszellen reduziert werden.

• Riento et al., Rocks: multifunctional kinases in cell behaviour, Nat Rev Mol Cell Biol., 2003
• Shimokawaet al., RhoA/Rho-Kinase in the cardiovascular system, Circ Res., 2016
• Feng et al., Rho Kinase (ROCK) inhibitors and their therapeutic potential, J Med Chem., 2016