Mdm2

Englisch: mouse double minute 2 homolog, murine double minute 2 homolog, E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2, Mdm2 p53 binding protein homolog

Definition

Mdm2 ist ein wichtiger Regulator des Tumorsuppressorgens p53 und wurde zuerst in der Maus entdeckt. Später konnte mdm2 auch im Menschen identifiziert werden.

Genetik

Mdm2 wird durch das gleichnamige Mdm2-Gen auf Chromosom 12 (Genlokus 12q15) kodiert.

Funktion

Mdm2 ist einer der wichtigsten negativen Regulatoren von p53 und somit ein Protoonkogen: P53 wird konstitutiv exprimiert, bei intakter DNA aber sofort wieder abgebaut. Auf diese Weise wird die Konzentration von p53 äußerst gering gehalten. Der Abbau wird durch die E3-Ubiquitinligase-Funktion von Mdm2 initiiert.

In zellulären Stresssituationen (z.B. bei DNA-Schädigungen) wird p53 phosphoryliert und kann nur noch schlecht von Mdm2 gebunden und ubiquitiniert werden. Folglich wird p53 nicht mehr abgebaut, akkumuliert in der Zelle und aktiviert Signalwege, die zur DNA-Reparatur oder zur Apoptose führen.

Des Weiteren hemmt Mdm2 die Transkription von p53; umgekehrt verstärkt p53 die Expression von Mdm2. Dies ist physiologisch sinnvoll, da p53 - nachdem der DNA-Schaden behoben ist - verstärkt abgebaut werden muss. Solange die Schädigung besteht, liegt p53 in phosphorylierter Form vor und ist vor dem Abbau geschützt.

Regulation

Neben der erwähnten Kontrolle der Mdm2-Expression durch p53, existieren noch weitere regulatorische Mechanismen. Beispielsweise kann Mdm2 durch p14arf gebunden und dadurch in den Nucleolus rekrutiert werden. In der Folge kann Mdm2 p53 nicht mehr binden und inhibieren, wodurch p53 akkumuliert.

Klinik

Bei einer Vielzahl von Malignomen, z.B. bei nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom und Sarkomen, wird Mdm2 verstärkt exprimiert. Ursächlich hierfür ist meist eine Mdm2-Genamplifikation.