Clustered monoallelic mosaicism
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Synonym: cMoMa
Definition
Als clustered monoallelic mosaicism (cMoMa) wird eine Sonderform des genetischen Mosaiks bezeichnet, bei der zwei eng benachbarte, postzygotisch entstandene Punktmutationen auf demselben elterlichen Allel vorliegen, jedoch nie in derselben Zelle auftreten – auf keinem einzelnen Long-Read-Sequenzierungs-Read sind beide Varianten gleichzeitig nachweisbar. Die betroffene Person trägt dadurch mindestens drei distinkte Zelllinien am betroffenen Locus: zwei mutierte und eine Wildtyp-Linie.
Hintergrund
Geprägt wurde der Begriff anhand zweier monozygoter Zwillinge mit HNRNPU-assoziierter neurologischer Entwicklungsstörung, die im Rahmen der genetischen Sprechstunde in Heidelberg sequenziert wurden. Bei beiden zeigten sich zwei 1-bp-Deletionen (c.1463del, c.1466del) im selben Exon, jeweils im mosaiken Zustand. Auf den Sequenzierungs-Reads traten beide Varianten nie gemeinsam auf. Basierend auf diesem genetischen Befund wurde anschließend ein Mechanismus postuliert, der erklärt, wie es zu dieser Konstellation kommen kann.
Mechanismus
Postuliert wird ein einzelnes frühembryonales Mutationsereignis (z. B. ein DNA-Doppelstrangbruch) mit anschließender fehleranfälliger, asymmetrischer Reparatur der beiden Schwesterchromatiden. Dabei entsteht auf jedem Chromatid eine andere Deletion; nach der Zellteilung segregieren diese in getrennte Zelllinien. Im Gegensatz zu Kataegis oder multinukleotiden Mutationen, die auf mehreren Mutationsereignissen beruhen, geht cMoMa nach diesem Modell auf ein einzelnes Ereignis zurück.
Klinische Relevanz
Das Wiederholungsrisiko für Geschwister entspricht dem allgemeinen Bevölkerungsrisiko, da die Mutation postzygotisch entstanden ist – auch wenn beide eineiigen Zwillinge betroffen sind. Es besteht ein Risiko der Fehlklassifikation als Keimbahntransmission, insbesondere bei gemeinsam betroffenen Zwillingen.
Quellen
Boehnlein J, Maass JG, Dennig J, Burkart S, Kaufmann L, Brehm M, et al. Too rare to be random: genetic finding suggests previously unrecognized path of mutagenesis [Internet]. medRxiv. medRxiv; 2026. p. 2026.03.03.26346966. Available from: http://dx.doi.org/10.64898/2026.03.03.26346966v1
Besenbacher, S.; Sulem, P.; Helgason, A.; Helgason, H.; Kristjansson, H.; Jonasdottir, A.; Jonasdottir, A.; Magnusson, O. T.; Thorsteinsdottir, U.; Masson, G.; et al. Multi-nucleotide de novo Mutations in Humans. PLOS Genetics 2016, 12 (11), e1006315. DOI: 10.1371/journal.pgen.1006315.
Alexandrov, L. B.; Nik-Zainal, S.; Wedge, D. C.; Aparicio, S. A. J. R.; Behjati, S.; Biankin, A. V.; Bignell, G. R.; Bolli, N.; Borg, A.; Børresen-Dale, A.-L.; et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 2013, 500 (7463), 415-421. DOI: 10.1038/nature12477.