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Tyrosinkinase: Unterschied zwischen den Versionen

(Pharmakologie)
 
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Die Tyrosinkinasen sind die typischen [[intrazellulär]]en [[Proteindomäne]]n für [[Wachstumsfaktor]]-[[Rezeptoren]], die in der [[Signaltransduktion]] eine unentbehrliche Rolle spielen.
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'''''Englisch''': tyrosin kinase''
[[Wachstumsfaktor]]-[[Rezeptoren]], die eine Tyrosinkinaseaktivität aufweisen, werden als [[Rezeptotyrosinkinase]]n bezeichnet. [[Rezeptortyrosinkinase]]n gehören zu der Gruppe der [[Transmembranrezeptor]]en. Diese weisen die Eigenschaft auf sich selbst zu phosphorylieren. Bindet somit ein [[Ligand]] an seinem [[Rezeptor]] kommt es zunächst zu einer [[Phosphorylierung]] des [[Rezeptor]]s an seinen eigenen [[Tyrosin]]resten (Autophosphorylierung) und anschließend an [[Tyrosin]]resten der entsprechenden [[Targetprotein]]en.
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Die phosphorylierten Tyrosinreste werden durch sogenannte [[Tyrosinphosphatase]]n wieder dephosphoryliert und der [[Rezeptortyrosinkinase]] somit inaktiviert.
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==Definition==
[[Fachgebiet:Biochemie]][[Fachgebiet:Physiologie]]
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'''Tyrosinkinasen''' sind [[Enzyme]] aus der Familie der [[Proteinkinase]]n. Ihre Aufgabe ist die [[reversibel|reversible]] Übertragung einer [[Phosphat]]gruppe auf die [[Hydroxygruppe]] der Aminosäure [[Tyrosin]] eines [[Targetprotein]]s ([[Phosphorylierung]]). Tyrosinkinasen spielen bei der [[Signaltransduktion]] eine unentbehrliche Rolle und haben quasi die Funktion eines "An-Aus-Schalters" für viele Zellprozesse.  
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[[Kinase]]n sind eine große Gruppe von [[Enzym]]en, deren Aufgabe es ist, den Transfer von Phosphatgruppen von einem [[Nukleosidtriphosphat]] auf ein Zielmolekül zu katalysieren. Die Untergruppe der Tyrosinkinasen ist auf die Phosphorylierung von Tyrosinresten in Proteinen spezialisiert. Zu ihr gehören rund 100 verschiedene Enzyme.
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Tyrosinkinasen lassen sich grob in zwei Gruppen einteilen:
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* [[Rezeptortyrosinkinase]]n ([[EC-Klassifikation|EC-Klasse]] 2.7.10.1), weiter unterteilt in
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** Tyrosinkinasen, die Teil eines [[Transmembranrezeptor]]s sind (Rezeptoren mit [[intrinsisch]]er Tyrosinkinaseaktivität)
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** Tyrosinkinasen, die an einen Transmembranrezeptor binden (Rezeptoren mit assoziierter Tyrosinkinaseaktivität)
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* [[Zytoplasmatische Tyrosinkinase]]n (Nicht-Rezeptortyrosinkinasen, EC-Klasse 2.7.10.2)
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===Rezeptortyrosinkinasen===
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Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) sind die typischen [[intrazellulär]]en [[Proteindomäne]]n für die [[Rezeptoren]] von [[Wachstumsfaktor]]en. Sie gehören zu der Gruppe der [[Transmembranrezeptor]]en und weisen die Eigenschaft auf, sich selbst zu phosphorylieren. Bindet ein [[Ligand]] an seinen [[Rezeptor]], kommt es zunächst zu einer Phosphorylierung des [[Rezeptor]]s an seinen eigenen [[Tyrosin]]resten ([[Autophosphorylierung]]) und anschließend an Tyrosinresten der entsprechenden Targetproteine. Die phosphorylierten Tyrosinreste werden durch sogenannte [[Tyrosinphosphatase]]n wieder dephosphoryliert und die Rezeptortyrosinkinase somit inaktiviert. Beispiele für RTKs sind der [[EGF-Rezeptor]], der [[Insulinrezeptor]] oder der [[VEGF-Rezeptor]].
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===Zytoplasmatische Tyrosinkinasen===
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Zytoplasmatische Tyrosinkinasen oder Nicht-Rezeptortyrosinkinasen (nRTKs) sind Enzyme, die nicht an der [[Zellmembran]], sondern im [[Zytoplasma]] vorkommen. Sie haben eine unterschiedliche Lokalisation in der Zelle, aber die gleiche Funktion wie die RTKs (Phosphorylierung). Beispiele sind die [[Januskinase]]n und die Familie der [[SRC-Kinase]]n (u.a. [[SRC]] und [[LYN]]).
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==Aktivierung der monomeren GTPase Ras==
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Die durch die Eigenschaft der Tyrosinkinase eingeleitete Phosphorylierung von Tyrosinresten am Rezeptor und an anderen [[Signalprotein]]en führt zur Bindung des [[Ras-aktivierendes Protein|Ras-aktivierenden-Protein]]s am Tyrosinkinaserezeptor. Dadurch kommt es nun zur Aktivierung des [[Ras]] durch den Austausch von [[GDP]] gegen [[GTP]]. Das aktivierte Ras setzt eine Phosphorylierungskaskade in Gang bestehend aus [[Serin-Threonin-Kinase]]n, die als [[MAP-Kinasen]] (mitogenaktivierte Proteinkinasen) bezeichnet werden.
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Zuerst wird die MAP-Kinase-Kinase-Kinase ([[MAP-KKK]]) aktiviert. Diese phosphoryliert und aktiviert in weiterer Folge die MAP-Kinase-Kinase ([[MAP-KK]]) und diese die MAP-Kinase ([[MAP-K]]). Die MAP-Kinase katalysiert daraufhin die Phosphorylierung von Effektorproteinen und [[Transkription]]sregulatoren und beeinflusst durch die Aktivierung von Ras die Gentranskription und somit das Überleben der Zelle, deren [[Proliferation]] sowie die Induktion der [[Zelldifferenzierung]]. Daher ist eine mögliche Ursache der [[Krebsentstehung]] eine [[Mutation]] des Ras-Gens.
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==Pharmakologie==
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[[Mutation]]en können dazu führen, dass Tyrosinkinasen [[konstitutiv]] aktiviert werden, d.h. dass ihr Signalweg ständig "angeschaltet" ist. Das kann ein unkontrolliertes Zellwachstum auslösen.
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[[Konstitutiv]] aktivierte Tyrosinkinasen spielen eine wichtige Rolle für das Überleben von [[Tumorzelle]]n. Ein Beispiel ist die [[BCR-ABL-Tyrosinkinase]] bei der [[chronische myeloische Leukämie|chronischen myeloischen Leukämie]] (CML). Aus diesem Grund sind sie bedeutende Zielproteine der [[Krebstherapie]]. Bei verschiedenen Tumorarten sind dabei unterschiedliche Tyrosinkinasen relevant. Die [[onkologisch]]e [[Pharmakotherapie]] greift auf ein schnell wachsendes Arsenal an [[Tyrosinkinaseinhibitor]]en (TKIs) zurück, um diese Tyrosinkinasen zu hemmen - mit dem Ziel, die Tumorzellen in die [[Apoptose]] zu treiben.
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[[Tag:Rezeptor]]
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[[Tag:Signaltransduktion]]
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[[Tag:Wachstumsfaktor]]

Aktuelle Version vom 3. November 2018, 18:18 Uhr

Englisch: tyrosin kinase

1 Definition

Tyrosinkinasen sind Enzyme aus der Familie der Proteinkinasen. Ihre Aufgabe ist die reversible Übertragung einer Phosphatgruppe auf die Hydroxygruppe der Aminosäure Tyrosin eines Targetproteins (Phosphorylierung). Tyrosinkinasen spielen bei der Signaltransduktion eine unentbehrliche Rolle und haben quasi die Funktion eines "An-Aus-Schalters" für viele Zellprozesse.

2 Einteilung

Kinasen sind eine große Gruppe von Enzymen, deren Aufgabe es ist, den Transfer von Phosphatgruppen von einem Nukleosidtriphosphat auf ein Zielmolekül zu katalysieren. Die Untergruppe der Tyrosinkinasen ist auf die Phosphorylierung von Tyrosinresten in Proteinen spezialisiert. Zu ihr gehören rund 100 verschiedene Enzyme.

Tyrosinkinasen lassen sich grob in zwei Gruppen einteilen:

2.1 Rezeptortyrosinkinasen

Rezeptortyrosinkinasen (RTKs) sind die typischen intrazellulären Proteindomänen für die Rezeptoren von Wachstumsfaktoren. Sie gehören zu der Gruppe der Transmembranrezeptoren und weisen die Eigenschaft auf, sich selbst zu phosphorylieren. Bindet ein Ligand an seinen Rezeptor, kommt es zunächst zu einer Phosphorylierung des Rezeptors an seinen eigenen Tyrosinresten (Autophosphorylierung) und anschließend an Tyrosinresten der entsprechenden Targetproteine. Die phosphorylierten Tyrosinreste werden durch sogenannte Tyrosinphosphatasen wieder dephosphoryliert und die Rezeptortyrosinkinase somit inaktiviert. Beispiele für RTKs sind der EGF-Rezeptor, der Insulinrezeptor oder der VEGF-Rezeptor.

2.2 Zytoplasmatische Tyrosinkinasen

Zytoplasmatische Tyrosinkinasen oder Nicht-Rezeptortyrosinkinasen (nRTKs) sind Enzyme, die nicht an der Zellmembran, sondern im Zytoplasma vorkommen. Sie haben eine unterschiedliche Lokalisation in der Zelle, aber die gleiche Funktion wie die RTKs (Phosphorylierung). Beispiele sind die Januskinasen und die Familie der SRC-Kinasen (u.a. SRC und LYN).

3 Aktivierung der monomeren GTPase Ras

Die durch die Eigenschaft der Tyrosinkinase eingeleitete Phosphorylierung von Tyrosinresten am Rezeptor und an anderen Signalproteinen führt zur Bindung des Ras-aktivierenden-Proteins am Tyrosinkinaserezeptor. Dadurch kommt es nun zur Aktivierung des Ras durch den Austausch von GDP gegen GTP. Das aktivierte Ras setzt eine Phosphorylierungskaskade in Gang bestehend aus Serin-Threonin-Kinasen, die als MAP-Kinasen (mitogenaktivierte Proteinkinasen) bezeichnet werden.

Zuerst wird die MAP-Kinase-Kinase-Kinase (MAP-KKK) aktiviert. Diese phosphoryliert und aktiviert in weiterer Folge die MAP-Kinase-Kinase (MAP-KK) und diese die MAP-Kinase (MAP-K). Die MAP-Kinase katalysiert daraufhin die Phosphorylierung von Effektorproteinen und Transkriptionsregulatoren und beeinflusst durch die Aktivierung von Ras die Gentranskription und somit das Überleben der Zelle, deren Proliferation sowie die Induktion der Zelldifferenzierung. Daher ist eine mögliche Ursache der Krebsentstehung eine Mutation des Ras-Gens.

4 Pharmakologie

Mutationen können dazu führen, dass Tyrosinkinasen konstitutiv aktiviert werden, d.h. dass ihr Signalweg ständig "angeschaltet" ist. Das kann ein unkontrolliertes Zellwachstum auslösen. Konstitutiv aktivierte Tyrosinkinasen spielen eine wichtige Rolle für das Überleben von Tumorzellen. Ein Beispiel ist die BCR-ABL-Tyrosinkinase bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML). Aus diesem Grund sind sie bedeutende Zielproteine der Krebstherapie. Bei verschiedenen Tumorarten sind dabei unterschiedliche Tyrosinkinasen relevant. Die onkologische Pharmakotherapie greift auf ein schnell wachsendes Arsenal an Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) zurück, um diese Tyrosinkinasen zu hemmen - mit dem Ziel, die Tumorzellen in die Apoptose zu treiben.

Diese Seite wurde zuletzt am 7. November 2009 um 03:25 Uhr bearbeitet.

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