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Tezacaftor

Version vom 28. November 2017, 18:06 Uhr von Jessica Geller (Diskussion | Beiträge)

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Englisch: tezacaftor

1 Definition

Tezacaftor ist ein bislang noch nicht zugelassener CFTR-Korrektor, der kürzlich in zwei klinischen Phase-3-Studien hinsichtlich seiner Wirksamkeit und Verträglichkeit zur Behandlung der zystischen Fibrose mit F508del-Mutation im CFTR-Gen untersucht wurde. Hierbei handelt es sich um die am häufigsten vertretene Form der Mukoviszidose.

2 Chemie

Tezacaftor ist sehr schwer löslich in Wasser, zeigt allerdings gute Lösungseigenschaften in DMSO. Es besitzt eine molare Masse von 520,50 g/mol und eine Summenformel von C26H27F3N2O6. Strukturell bestehen große Ähnlichkeiten zu Lumacaftor, einem bereits zugelassenen CFTR-Korrektor.

3 Wirkmechanismus

Die Erkrankung zystische Fibrose beruht auf verschiedenen Mutationen auf dem CFTR-Gen, aus denen ein Defekt bzw. Mangel an CFTR resultiert. Bei diesem Protein handelt es sich um einen cAMP-gesteuerten Chloridkanal, der vornehmlich auf Zelloberflächen vorkommt. Zu seinen Hauptaufgaben zählt die Regulation des Wasser- und Salztransportes in der Plasmamembran. Bei einer F508del-Mutation werden drei Nukleoide fälschlich deletiert, was dazu führt, dass an Stelle 508 des Proteins die Aminosäure Phenylalanin fehlt. Hieraus resultiert eine fehlerhafte Proteinfaltung, was wiederum zu einem Abbau durch die Proteinqualitätskontrolle im Proteasom führt. Somit wird die Menge des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche bei dieser Mutations-Art stark verringert. Weiterhin zeigen diese eine geringere Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals, sodass die wenigen vorhandenen Proteine nicht effektiv arbeiten.
Tezacaftor wirkt als CFTR-Korrektor direkt auf die zelluläre Verarbeitung von F5080del-CFTR. Es erhöht die Protein-Aktivität und verstärkt die Abwanderung von CFTR zur Zelloberfläche, wodurch dort mehr Proteine zur Verfügung stehen.

4 Indikation

Bislang ist Tezacaftor noch nicht zugelassen. Es wurde erfolgreich in zwei klinischen Studien in Kombination mit Ivacaftor zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Patienten ab zwölf Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, getestet. Die Studien wurden randomisiert, placebokontrolliert und doppelt-blind durchgeführt und erzielten signifikante Ergebnisse bei guter Verträglichkeit, sodass von einer baldigen Zulassung für diese Indikation auszugehen ist. Der Hersteller Vertex Pharmaceuticals hat die Zulassung für den amerikanischen und europäischen Markt bereits beantragt.

5 Darreichungsformen

In den klinischen Studien wurden Filmtabletten mit 100 mg Tezacaftor / 150 mg Ivacaftor getestet.

6 Nebenwirkungen

In den klinischen Studien zeigten sich als häufigste Nebenwirkungen:

7 Quellen

  • Taylor-Cousar, JL et al. (2017). Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del. N Engl J Med, 377(21), 2013-2023.
  • Rowe, SM et al. (2017). Tezacaftor-Ivacaftor in residual-Function Heterozygotes with Cystic Fibrosis. N Engl J Med, 37(21), 2024-2035.
  • Donaldsen, S et al. (2013). VX-661, an investigational CFTR corrector, in combination with ivacaftor, a CFTR potentiator, in patients with CF and homozygous for the F508Del-CFTR mutation: Interim analysis. J Cyst Fibros, 12(1), 14.
  • Medscape Artikel vom 20. November 2017
  • Ärzteblatt vom 7. November 2017

Diese Seite wurde zuletzt am 28. November 2017 um 18:06 Uhr bearbeitet.

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