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'''Tezacaftor''' ist ein bislang noch nicht zugelassener [[CFTR-Korrektor]], der kürzlich in zwei  klinischen [[Phase-3-Studie]]n hinsichtlich seiner [[Wirksamkeit]] und [[Verträglichkeit]] zur Behandlung der [[zystische Fibrose|zystischen Fibrose]] mit [[F508del-Mutation]] im [[CFTR-Gen]] untersucht wurde. Hierbei handelt es sich um die am häufigsten vertretene Form der [[Mukoviszidose]].  
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'''Tezacaftor''' ist ein [[Arzneistoff]] aus der Gruppe der [[CFTR-Korrektor]]en. Er wird zusammen mit
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[[Ivacaftor]] zur Behandlung von Patienten mit einer [[zystische Fibrose|zystischen Fibrose]] mit [[F508del-Mutation]] im [[CFTR-Gen]] eingesetzt. Hierbei handelt es sich um die am häufigsten vertretene genetische Variante der [[Mukoviszidose]].
  
 
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'''Tezacaftor''' ist sehr schwer löslich in Wasser, zeigt allerdings gute [[Löslichkeit|Lösungseigenschaften]] in [[DMSO]]. Es besitzt eine [[molare Masse]] von 520,50 g/[[mol]] und eine [[Summenformel]] von C<sub>26</sub>H<sub>27</sub>F<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>6</sub>. Strukturell bestehen große Ähnlichkeiten zu [[Lumacaftor]], einem bereits zugelassenen [[CFTR-Korrektor]].
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Tezacaftor ist sehr schwer löslich in Wasser, zeigt allerdings gute [[Löslichkeit|Lösungseigenschaften]] in [[DMSO]]. Die Substanz besitzt eine [[molare Masse]] von 520,50 g/[[mol]]. Die  [[Summenformel]] lautet C<sub>26</sub>H<sub>27</sub>F<sub>3</sub>N<sub>2</sub>O<sub>6</sub>. Strukturell bestehen große Ähnlichkeiten zu [[Lumacaftor]], einem bereits zugelassenen CFTR-Korrektor.
  
 
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Die Erkrankung [[zystische Fibrose]] beruht auf verschiedenen [[Mutation]]en auf dem [[CFTR-Gen]], aus denen ein Defekt bzw. Mangel an [[CFTR]] resultiert. Bei diesem [[Protein]] handelt es sich um einen [[cAMP]]-gesteuerten Chloridkanal, der vornehmlich auf Zelloberflächen vorkommt. Zu seinen Hauptaufgaben zählt die [[Regulation]] des Wasser- und Salztransportes in der [[Plasmamembran]]. Bei einer [[F508del-Mutation]] werden drei [[Nukleoid]]e fälschlich [[Deletion|deletiert]], was dazu führt, dass an Stelle 508 des [[Protein]]s die Aminosäure [[Phenylalanin]] fehlt. Hieraus resultiert eine fehlerhafte [[Proteinfaltung]], was wiederum zu einem Abbau durch die [[Proteinqualitätskontrolle]] im [[Proteasom]] führt. Somit wird die Menge des [[CFTR]]-[[Protein]]s auf der Zelloberfläche bei dieser [[Mutation]]s-Art stark verringert. Weiterhin zeigen diese eine geringere Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals, sodass die wenigen vorhandenen [[Proteine]] nicht effektiv arbeiten. <br>
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Die [[zystische Fibrose]] beruht auf verschiedenen Mutationen des CFTR-Gens, aus denen ein Defekt bzw. Mangel des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) resultiert. Bei diesem [[Protein]] handelt es sich um einen [[cAMP]]-gesteuerten [[Chloridkanal]], der vornehmlich auf Zelloberflächen vorkommt. Zu seinen Hauptaufgaben zählt die [[Regulation]] des Wasser- und Elektrolyttransports in der [[Plasmamembran]]. Bei einer F508del-Mutation werden drei [[Nukleotid]]e fälschlich [[Deletion|deletiert]], was dazu führt, dass an Stelle 508 des Proteins die Aminosäure [[Phenylalanin]] fehlt. Hieraus resultiert eine fehlerhafte [[Proteinfaltung]], was wiederum zu einem Abbau des Proteins im [[Proteasom]] führt. Somit wird die Menge des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche bei dieser Mutation stark verringert. Weiterhin zeigt sich eine geringere Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals, sodass die wenigen vorhandenen Proteine nicht effektiv arbeiten.
'''Tezacaftor''' wirkt als [[CFTR-Korrektor]] direkt auf die zelluläre Verarbeitung von [[F5080del-CFTR]]. Es erhöht die [[Protein]]-Aktivität und verstärkt die Abwanderung von [[CFTR]] zur Zelloberfläche, wodurch dort mehr [[Proteine]] zur Verfügung stehen.
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Tezacaftor wirkt als CFTR-Korrektor direkt auf die zelluläre Verarbeitung von F5080del-CFTR. Dabei fungiert der Arzneistoff als [[Chaperon]] und trägt zur korrekten Faltung des Proteins bei.
  
 
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Bislang ist '''Tezacaftor''' noch nicht [[Zulassung|zugelassen]]. Es wurde erfolgreich in zwei [[klinische Studie|klinischen Studien]] in Kombination mit [[Ivacaftor]] zur Behandlung der [[zystische Fibrose|zystischen Fibrose]] bei Patienten ab zwölf Jahren, die [[homozygot]] für die [[F508del-Mutation]] im [[CFTR-Gen]] sind, getestet. Die [[Studie]]n wurden [[randomisiert]], [[placebokontrolliert]] und [[Doppelblindstudie|doppelt-blind]] durchgeführt und erzielten [[signifikant]]e Ergebnisse bei guter Verträglichkeit, sodass von einer baldigen Zulassung für diese [[Indikation]] auszugehen ist. Der Hersteller ''Vertex Pharmaceuticals'' hat die [[Zulassung]] für den amerikanischen und europäischen Markt bereits beantragt.
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* Behandlung von Menschen mit Mukoviszidose (CF) im Alter von 12 Jahren und älter, die entweder zwei Kopien der F508del-Mutation im CFTR-Gen haben oder eine Kopie der F508del-Mutation und eine Kopie einer der folgenden 14 Mutationen, bei denen das CFTR-Protein Restaktivität zeigt: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T.  
  
 
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==Darreichungsformen==
In den [[klinische Studie|klinischen Studien]] wurden [[Filmtablette]]n mit 100 mg '''Tezacaftor''' / 150 mg [[Ivacaftor]] getestet.
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Tezacaftor wird in Form von [[Filmtablette]]n in einer fixen Kombination mit 150 mg Ivacaftor verabreicht.
  
 
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In den [[klinische Studie|klinischen Studien]] zeigten sich als häufigste [[Nebenwirkung]]en:
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* lokale Schleimhautentzündungen im Nasen- und Rachenraum
 
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Die Kombination Tezacaftor/Ivacaftor wurde im November 2018 von der [[EMA]] als [[Orphan Drug]] zugelassen. Hersteller ist [[Vertex Pharmaceuticals]].
  
 
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[[Tag:Arzneistoff]]
[[Tag:Lunge]]
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[[Tag:Mukoviszidose]]
 
[[Tag:Mukoviszidose]]
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[[Tag:Orphan-Arzneimittel]]
[[Tag:Stoffwechselerkrankung]]
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Aktuelle Version vom 6. November 2018, 13:45 Uhr

Handelsname: Symkevi®
Englisch: tezacaftor

1 Definition

Tezacaftor ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der CFTR-Korrektoren. Er wird zusammen mit Ivacaftor zur Behandlung von Patienten mit einer zystischen Fibrose mit F508del-Mutation im CFTR-Gen eingesetzt. Hierbei handelt es sich um die am häufigsten vertretene genetische Variante der Mukoviszidose.

2 Chemie

Tezacaftor ist sehr schwer löslich in Wasser, zeigt allerdings gute Lösungseigenschaften in DMSO. Die Substanz besitzt eine molare Masse von 520,50 g/mol. Die Summenformel lautet C26H27F3N2O6. Strukturell bestehen große Ähnlichkeiten zu Lumacaftor, einem bereits zugelassenen CFTR-Korrektor.

3 Wirkmechanismus

Die zystische Fibrose beruht auf verschiedenen Mutationen des CFTR-Gens, aus denen ein Defekt bzw. Mangel des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) resultiert. Bei diesem Protein handelt es sich um einen cAMP-gesteuerten Chloridkanal, der vornehmlich auf Zelloberflächen vorkommt. Zu seinen Hauptaufgaben zählt die Regulation des Wasser- und Elektrolyttransports in der Plasmamembran. Bei einer F508del-Mutation werden drei Nukleotide fälschlich deletiert, was dazu führt, dass an Stelle 508 des Proteins die Aminosäure Phenylalanin fehlt. Hieraus resultiert eine fehlerhafte Proteinfaltung, was wiederum zu einem Abbau des Proteins im Proteasom führt. Somit wird die Menge des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche bei dieser Mutation stark verringert. Weiterhin zeigt sich eine geringere Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals, sodass die wenigen vorhandenen Proteine nicht effektiv arbeiten.

Tezacaftor wirkt als CFTR-Korrektor direkt auf die zelluläre Verarbeitung von F5080del-CFTR. Dabei fungiert der Arzneistoff als Chaperon und trägt zur korrekten Faltung des Proteins bei.

4 Indikation

  • Behandlung von Menschen mit Mukoviszidose (CF) im Alter von 12 Jahren und älter, die entweder zwei Kopien der F508del-Mutation im CFTR-Gen haben oder eine Kopie der F508del-Mutation und eine Kopie einer der folgenden 14 Mutationen, bei denen das CFTR-Protein Restaktivität zeigt: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G und 3849+10kbC→T.

5 Darreichungsformen

Tezacaftor wird in Form von Filmtabletten in einer fixen Kombination mit 150 mg Ivacaftor verabreicht.

6 Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen sind:

7 Zulassung

Die Kombination Tezacaftor/Ivacaftor wurde im November 2018 von der EMA als Orphan Drug zugelassen. Hersteller ist Vertex Pharmaceuticals.

8 Quellen

  • Taylor-Cousar, JL et al. (2017). Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del. N Engl J Med, 377(21), 2013-2023.
  • Rowe, SM et al. (2017). Tezacaftor-Ivacaftor in residual-Function Heterozygotes with Cystic Fibrosis. N Engl J Med, 37(21), 2024-2035.
  • Donaldsen, S et al. (2013). VX-661, an investigational CFTR corrector, in combination with ivacaftor, a CFTR potentiator, in patients with CF and homozygous for the F508Del-CFTR mutation: Interim analysis. J Cyst Fibros, 12(1), 14.
  • Medscape Artikel vom 20. November 2017
  • Ärzteblatt vom 7. November 2017

Diese Seite wurde zuletzt am 6. November 2018 um 13:45 Uhr bearbeitet.

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